门冬酰胺酶

门冬酰胺酶(Asparaginase) 说明书
药物: 注射用门冬酰胺酶
成份: 本品主要成份为门冬酰胺酶,来源于大肠杆菌中提取制备的具有酰氨基水解作用的酶。辅料:甘露醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠。
性状: 本品为白色冻干块状物或粉末。
适应证: 适用于治疗急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤黑色素瘤等。本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用,其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好,有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效,但单独应用时缓解期较短,而且容易产生耐药性,故多与其他化疗药物组成联合方案应用,以提高疗效。
临床应用:  
不良反应: 成人较儿童多见。

1、较常见的有过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纤维蛋白原减少等。过敏反应的主要表现为突然发作的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿,严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至死亡。在用肌注给药的晚期儿童白血病,虽其轻度过敏反应的发生率较高,但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生,但曾有皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生。另有某些过敏体质者,即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时,偶然也会产生过敏反应。肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生,可能出现多种肝功能异常,包括血清丙氨酸氨基转移酶 [ALT(SGPT)]、门冬氨酸氨基转移酶 [AST(SGOT)]、胆红素等升高、血清白蛋白等降低,曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐,应疑有急性胰腺炎,其中暴发型胰腺炎很危重,甚至可能致命。其他尚有恶心、呕吐、腹泻等。

2、少见的有血糖升高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状,其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品,或给予适量胰岛素及补液,症状可减轻或消失,但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时,由于大量肿瘤细胞快速破坏,致使释放出的核酸分解成的尿酸量增多,严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。精神及神经毒性表现为程度不同的嗜睡、精神抑制、精神错乱、情绪激动、幻觉,偶可发生帕金森氏综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

3、罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血、低脂血症、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

4、其他:尚有血氨过高、脱发、血小板减少、贫血等。

要重视出现的不良反应,对其性质要仔细分析,凡有可能引起严重后果的,应立即停用本品,并结合具体表现给予相应的治疗措施,危急的应积极抢救。
参考用法用量: 根据不同病种,不同的治疗方案,本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例:剂量根据体表面积计,日剂量500单位/m[sup]2[/sup],或1000单位/m[sup]2[/sup],最高可达2000单位/m[sup]2[/sup];以10~20日为一疗程。
用药禁忌: 下列情况禁用:
1、对本品有过敏史或皮试阳性者;
2、有胰腺炎病史或现患胰腺炎者;
3、现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。
注意事项: 1、来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族 Erwiniacarotora的门冬酰胺酶间偶有交叉过敏反应。

2、对诊断的干扰:
(1)甲状腺功能试验,首次注射本品的2日内,患者血清中的甲状腺结合蛋白浓度下降,直至最后一次注射本品后的4周内,浓度才恢复正常;
(2)由于门冬酰胺的分解,血氨及尿素氮浓度可能增加;
(3)血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加;
(4)在治疗的最初3周内,部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长,血小板计数可能增加;
(5)由于本品抑制血浆蛋白的合成,患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低;
(6)如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆;
(7)血清钙可能降低。

3、下列情况慎用:
(1)糖尿病;
(2)痛风或肾尿酸结石史;
(3)肝功能不全、感染等;
(4)以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

4、在治疗开始前及治疗期间随访下列检测:周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。

5、由于本品能进一步抑制患者的免疫机制,并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应,故在接受本品治疗的3个月内不宜接受活病毒疫苗接种,另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。

6、给药说明:
(1)患者必须住院,在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗,每次注射前须备有抗过敏反应的药物(包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等)及抢救器械。
(2)凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者,在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备:加5ml灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动,使小瓶内10000单位的门冬酰胺酶溶解,抽取0.1ml(每1ml含2000单位),注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内,制成浓度约为1ml含20单位的皮试药液。用0.1ml皮试液(约为2.0单位)做皮试,至少观察1小时,如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。
(3)应从静脉大量补充液体,碱化尿液,口服别嘌醇,以预防白血病淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。
(4)由于使用本品后会很快产生抗药性,故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。
(5)本品可经静滴、静注或肌注给药。静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释,每10000单位的小瓶稀释液量为5ml。静注给药时,本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入,静注的时间不得短于半小时。静滴法给药,本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释,然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入。肌内注射,先要在含本品10000单位的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释,每一肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml。

不论经静脉或肌内注射,稀释液一定要呈澄清才能使用,且要在稀释后8小时内使用。
药物相互作用: 1、泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时,会增强本品的致高血糖作用,并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性,但有报道如先用前述各药后再用本品,则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。
2、由于本品可增高血尿酸的浓度,故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时,要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇,因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。
3、糖尿病患者用本品时及治疗后,均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量。
4、本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时,可提高疗效,因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。
5、本品与甲氨蝶呤同用时,可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究表明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9~10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用,可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用,并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应。
药理毒理: 门冬酰胺酶为取自大肠杆菌的酶类制剂,属周期特异性抗癌药,能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨,而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能,而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能,因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时,肿瘤细胞因既不能从血中取得足够的门冬酰胺,亦不能自身合成,使其蛋白质合成受障碍,增殖受抑制,细胞大量破坏而不能生长、存活,达到抗肿瘤的作用。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成,可能作用于细胞G1增殖周期中,为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。
药代动力学: 本品经肌肉或静脉途径吸收,血浆蛋白结合率约30%,吸收后能在淋巴液中测出,但在脑脊液中的浓度很低。注射本品后,血中门冬酰胺浓度立即下降到不能测出的水平,提示本品进入体内后,很快就开始起效。经肌内注射的血浆t1/2为39~49小时,静注的血浆t1/2为8~30小时。肌注后的达峰时间为12~24小时,但停用本品后的23~33日,血浆中还可以测出门冬酰胺,本品排泄似呈双相性,仅有微量呈现于尿中。

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