Alpelisib 阿培利司(Piqray)与氟维司群联用的效果如何?

       激素受体阳性(ER+/PR+HER2-)的乳腺癌,是最常见的乳腺癌类型,约占乳腺癌的60%~70%也是发展较慢、预后较好的亚型。然而,PIK3CA是HR+/HER2-亚型乳腺癌中最常见的突变基因,PIK3CA的存在表明预后不良,约40%的患者有这种突变。PIK3CA突变会刺激肿瘤生长,并且与治疗应答不佳、预后很差相关。PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase(磷脂酰肌醇3-激酶),其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K作为信号通路的中继站,上游主要由细胞表面受体激活,如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3,其进一步激活AKT,AKT向多个下游效应器发出信号,包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等,调节各种生理过程。在多种癌症中,PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的,具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖,因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MAPK信号通路激活是导致内分  泌治疗失败的重要原因。雌激素受体信号(ER)通路与生长因子受体信号(GFR)通路之间的串扰被认为是内分泌耐药(抵抗)的主要机制之一。
 

  PIK3CA突变导致内源性Akt表达上调,导致乳腺癌细胞ER表达缺失,使得内分泌治疗失效;相反,抑制PI3K或Akt的活性可增强ER表达以恢复对内分泌治疗的敏感性,因此:PI3K通路活化程度与ER及其基因产物呈负相关。PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib)针对PIK3CA突变,可诱导ER转录增加,进而使ER信号上调,进而恢复对内分泌治疗的敏感性。PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成,分别为:p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型(PIK3CA基因编码)对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要,与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。(PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达,与血液系统恶性癌症密切相关)
 

  阿培利司(Alpelisib)是针对PI3Kα亚型突变(又称为PIK3CA突变)的特异性PI3K抑制剂。所以,在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中,它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖,同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。2019年5月24日,FDA批准了诺华公司(Novartis)的PI3K抑制剂阿培利司(Alpelisib)上市,用于与内分泌疗法氟维司群联用,治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是,这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂!
 

  阿培利司能够获批,主要还是基于SOLAR-1的研究结果:主要终点分析显示,在PIK3CA突变患者中,阿培利司+氟维司群对比安慰剂+氟维司群单药治疗,显著延长患者PFS,mPFS分别为11.0个月和5.7个月,mPFS接近两倍。SOLAR-1研究共计入组了572例PIK3CA基因突变(或未突变)的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者,分为PIK3CA突变组(n=341)和PIK3CA非突变组(n=231),分别接受阿培利司+氟维司群,或安慰剂+氟维司群治疗。阿培利司(Alpelisib)是首个在乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物。该研究打开了乳腺癌临床基因组学研究的大门,因为它首次表明,基于患者肿瘤基因组谱的治疗可改善预后。

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