ponatinib分子被设计为以不同于现有激酶抑制剂的方式与T315I相互作用。大多数ABL抑制剂可分为DFG-in(1型抑制剂)或DFG-out(2型抑制剂)化合物，具体取决于它们与BCR-ABL的结合相互作用。1型抑制剂或DFG-in化合物被认为是第一代小分子激酶抑制剂，其靶向活性形式的酶的ATP结合位点，其特征在于激活环的开放构象。
 

　　相比之下，2型抑制剂或DFG-out化合物是随后开发的非活性形式，除了与1型化合物相同的区域外，还可以与额外的疏水位点结合。结合额外疏水位点的能力为2型抑制剂提供了比1型抑制剂更具选择性和更有效的能力。
 

　　DFG-in抑制剂的例子包括舒尼替尼和达沙替尼，而DFG-out抑制剂包括伊马替尼、尼罗替尼和波纳替尼。无论结合模式如何，伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼都在天然ABL中守门残基Thr315的侧链形成关键氢键，并且还包含与位于Thr315附近的疏水口袋结合的亲脂性部分。然而，当守门者残基突变为异亮氨酸时，这个关键的氢键会受到损害，这也会导致与抑制剂的空间冲突并阻止进入与Thr315相邻的疏水口袋。
 

　　因此，伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼无法阻断Thr315点突变的ABL激酶活性。这种存在于BCR-ABL融合蛋白ABL激酶域中ATP结合位点看门人区域的高度抗性变异占临床观察到的突变的15%–20%。