Sotorasib 索托拉西布(Lumakras)是KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的特效药?

      在2019年的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上,第一个针对KRAS G12C突变的索托拉西布毫无意外地成为了万众瞩目的明星药物。当KRAS作为原癌基因被发现时,它一直被认为是无法作为治疗靶点的,因为其缺乏适合传统小分子结合的口袋状蛋白质结构。但经过大量探索和筛选,研究人员终于在蛋白质表面发现了一个长期隐藏的凹槽。凹槽的发现就像是灯塔的一束光,照亮了索托拉西布治疗KRAS基因突变型NSCLC的路。索托拉西布将KRAS锁定在非活跃的GDP状态,在这种状态下KRAS活性显著下调,从而导致其无法结合到顺式作用元件GTP上,以实现对KRAS突变有效且不可逆的抑制。10名携带KRAS突变的NSCLC患者接受了Amgen公司索托拉西布药物治疗,结果表明疾病控制率为90%,有效率为50%。数据的公布在全世界引起了轰动。

  或许有人会提出异议,只是极小样本的有利数据,为何会引起如此轰动?这要从非小细胞肺癌和KRAS基因谈起。在所有的肺癌患者中,高达85%的NSCLC患者,而50%的NSCLC是由于基因突变所致,其中最常见的是EGFR和KRAS基因突变。吉非替尼是用来治疗EGFR基因突变的,但是KRAS没有有效药物。每个基因突变都会影响许多疾病,KRAS也不例外。针对KRAS基因突变的药物发展让众多科学家感到沮丧,有些人甚至认为KRAS根本不是药物靶标,KRAS基因突变的病人无法治疗!

  然而,ASCO发布的数据,使得笼罩在KRAS基因突变夜幕下的患者终于迎来了一线曙光。2021年5月28日,美国食品和药品管理局(FDA)批准了首个针对KRAS基因突变的靶向药物索托拉西布(Sotorasib)上市,其代号为索托拉西布,中文名为索托拉西布。目前索托拉西布批准的唯一适应症是KRAS基因G12C位点阳性的NSCLC,且经历过至少一种系统治疗。

  在CodeBreak 100的一项II期临床研究试验中,纳入了124名KRAS基因G12C位点突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。纳入研究的患者至少经历过一次全身系统性治疗后病情进展,入组后给予索托拉西布 960mg,36%的患者肿瘤明显缩小并达到临床部分缓解;58% 的患者治疗有效应答已经超过6个月;临床部分缓解患者的中位无进展生存期(PFS)为10.9个月,稳定期患者的PFS也达到了4个月。基于上述有前景的临床数据,索托拉西布的审批得到了FDA的支持并加快进行。同时,FDA也批准了KRAS基因G12C位点试剂盒,该试剂盒通过检验患者血液样本以检测是否存在KRAS突变。

  在2021年的ASCO会议上,宣布发表了关于索托拉西布的研究结果。研究对该药的疗效以及患者基因突变情况进行了比较分析,以此判断基因表达突变出现频率是否影响AMG150的疗效。患者使用索托拉西布进行有效治疗期间,通过第二代基因测序技术对KRAS基因G12C位点的突变信息进行分析处理,包含基因突变频率(MAF)、肿瘤组织突变负荷(TMB)等。结果表明,在索托拉西布治疗期间,任何亚组均可获得理想的有效缓解率。TP53基因和STK11基因的共突变不影响患者从索托拉西布的治疗中获益。TMB与治疗应答率无关,KRAS基因G12C位点的MAF也与治疗应答率无关。

  索托拉西布具有较高的安全性。NSCLC患者治疗相关不良事件发生率为35.3% 。在推荐剂量范围内副作用低,无严重和致命的治疗相关不良事件,无患者因不良事件而停止治疗。索托拉西布的主要副作用为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝脏损伤和咳嗽。

  FDA也给出了用药指导建议:

  1. 如果患者出现间质性肺炎症状需要立即停药,如果患者确诊为间质性肺炎则需要永久停药。

  2. 使用前应进行肝功能检查,如发生肝损伤应停用。

  3.在使用该药期间,不宜使用抗酸剂及影响肝脏药物代谢的相关药物,即尽量不服用中药。

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