Dabrafenib 达拉非尼(Tafinlar,泰菲乐)联合曲美替尼治疗胶质瘤的疗效和安全性怎么样?

       达拉非尼/达拉菲尼(DABRAFENIB)已在BRAF V600突变阳性的儿童低级别和高级别胶质瘤中显示出治疗效果。联合应用达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼可双重抑制MAPK通路,在BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌甲状腺癌中取得了良好的疗效,并减少了皮肤毒性反应。另有研究表明,单一抑制BRAF可能导致获得性耐药。一项多中心、开放标签、2期篮式研究利用达拉非尼/达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的罕见肿瘤患者。

  本研究共纳入9种恶性肿瘤,其中包括WHOⅠ-Ⅱ级胶质瘤(队列5)和WHOⅢ-Ⅳ级胶质瘤(队列6)。患者年龄为18岁或以上,ECOG评分为0-2分。该研究纳入的胶质瘤患者需经组织病理学证实复发或进展,并根据2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类。在高级别胶质瘤队列中,患者在基线时必须有可测量的病灶,并接受过放疗和一线化疗(或同步放化疗)。低级别胶质瘤队列中,基线时患者必须有可测量的不强化病灶(毛细胞星形细胞瘤除外)。WHOⅠ级肿瘤患者必须存在临床症状,且经中心评估适合入组。Ⅱ级肿瘤患者必须不符合化疗条件。允许患者在当地机构进行BRAF突变检测,如无条件,则由中心进行检测。

  患者口服达拉非尼/达拉菲尼150mg bid和曲美替尼2mg qd,直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。若不能耐受规定剂量,允许进行剂量调整或暂停用药。入组前35天内应进行基线MRI检查,在用药前48周内每2月接受MRI检查以评价疗效,后续每3月接受一次直至疾病进展。实验室检查包括血生化和血常规检查、糖化血红蛋白测定、凝血象以及尿常规检查。其中血常规、血生化和尿常规每月一次,糖化血红蛋白每三月一次。达拉非尼/达拉菲尼安全性评估采用CTCAE 4.0版本。自研究开始至结束后30天内进行不良事件的监测。

  在高级别胶质瘤队列中,15名患者(33%)达到客观缓解,其中CR 3例,PR 12例。根据独立的影像学复核,14例患者达到客观缓解,其中CR 3例,PR 11例。另有6名患者无法评估。中位反应持续时间为13.6月(4.6-43.4月),中位无进展生存时间3.8月(1.8-92月95%CI),总生存时间17.6月(9.5-45.2月)。独立影像学复核显示中位无进展生存期为4.5月。18名患者(40%)在本研究后继续接受抗肿瘤治疗,其中放疗9例(20%),小分子靶向治疗7例(16%),手术7例(16%)。在低级别胶质瘤队列中,9名患者经研究者和独立影像学复核达到客观缓解,其中CR 1例,PR 6例,MR2例。另有2名患者无法评估。独立影像学复核显示中位反应持续时间为27.5月(3.8-39.5月95%CI),未达到中位无进展生存率和总生存率。中位无进展生存期为14月,4名患者接受在本研究后继续接受抗肿瘤治疗,所有患者都接受了放疗。

  总体而言,在58名患者中有54名(93%)出现不良事件,21名(47%)在高级别胶质瘤队列中,8名(61%)在低级别胶质瘤队列中。两组患者中最常见的不良反应是疲劳(29例,50%),头痛(25例,43%),恶心(29例,34%)和发热(19例,33%)。共有31名患者出现3-4级不良事件,包括疲劳(5例,9%),中性粒细胞减少(5例,9%),头痛(3例,5%)。共有22名(38%)患者降低用药剂量,24名(41%)患者暂停用药,5名(9%)患者永久停药(包括3名高级别胶质瘤患者,2名低级别胶质瘤患者)。在高级别胶质瘤队列中,共有26名患者在统计截止时死亡,其中23名患者死于疾病进展,1名患者死于脑卒中(最后一次用药后72天),另2名患者死因不明。在低级别胶质瘤队列中,4名患者死于疾病进展。

  达拉非尼/达拉菲尼和曲美替尼联合应用的耐受性良好,减量和停药的发生率在临床上是可以接受的。发热与药物相关,并未导致治疗的中断。但长期用药造成的不良反应和生活质量的下降仍然值得关注,特别是低级别胶质瘤患者。

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