HOVON-126/NMSG 21.13 II期研究的长期随访显示，ITD诱导治疗9个周期后伊沙佐米维持治疗与安慰剂相比具有OS优势，原因是骨髓瘤相关死亡较少，而后续治疗的数量和类型差异无法明确解释这一现象。对于不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤(NTE-NDMM)患者的一线治疗，蛋白酶体抑制剂(PI)维持治疗具有较大潜力，可改善无进展生存期(PFS)，其中持续给予口服PI伊沙佐米作为维持治疗值得关注。
 

　　诱导治疗后，78/143例患者随机接受伊沙佐米维持治疗或安慰剂治疗，每组39例，两组间患者、虚弱和疾病特征（包括高危细胞遗传学）相当。分析时42例仍存活患者从随机化日期开始的中位随访时间为60.0个月，从随机化开始的OS，Ixazomib维持组优于安慰剂（中位OS未达到vs.50.7个月（风险比[hr/]=0.39；P=0.008）。36个月时伊沙佐米组的OS为82%，而安慰剂组为73%；60个月时分别为71%和31%。
 

　　分析时36例(46%)随机化患者死亡：伊沙佐米组12例(31%)和安慰剂组24例(62%)。伊沙佐米维持治疗组所有39例患者中，5例(13%)死于非骨髓瘤相关原因（3例感染和2例未知），安慰剂组39例患者中的8例(21%)发生该事件（4例感染、3例其他原因和1例未知）；分别有7例(18%)和16例(41%)死于进展性骨髓瘤。这些结果表明，伊沙佐米维持治疗是通过减少骨髓瘤相关死亡延长OS。然而这一结论似乎与两组之间PFS无统计学差异的事实相矛盾；伊沙佐米组的中位PFS为9.5个月，安慰剂组为8.4个月(HR=0.94；P=0.79)。尽管两组间PFS2不同（39.8个月vs 28.7个月），但差异未达到统计学显著性（HR=0.69；P=0.18）。
 

　　为了解释为什么伊沙佐米维持治疗的OS更优，而PFS和PFS2没有显著改善，作者首先分析了接受二线和后续治疗的患者百分比，伊沙佐米与安慰剂组相当（二线：82%vs 82%；三线：51%vs 49%；四线：23%vs 28%；五线：8%vs 15%；六线：5%vs 5%）。此外两组在2药与3药方案的分布和不同类别抗骨髓瘤药物的使用也相当，除了伊沙佐米组单抗的使用比例高于安慰剂组：13/32例(41%)vs 8/32例(25%)，该差异可能起作用。然而安慰剂组PI使用率较高：23/32例(72%)vs伊沙佐米组19/32例(59%)。免疫调节剂(IMiD)的使用情况相似：26/32(81%)vs 29/32(91%)。
 

　　第三，可以假设连续伊沙佐米治疗通过抑制破骨细胞，同时维持/刺激成骨细胞增殖，影响骨髓微环境。值得注意的是，已知成骨细胞可触发浆细胞凋亡和细胞周期停滞。伊沙佐米对成骨细胞的间接影响是否有助于OS改善仍有待证实；以及为什么在后续治疗线中这种影响较小的事实，因为PI更常用于未在一线治疗中接受伊沙佐米维持治疗的患者。因此，伊沙佐米对PFS和OS影响之间的差异仍不明确。因事件数量太少而无法进行多变量分析，因此也无法排除差异可能是偶然的结果。
 

　　伊沙佐米维持治疗的耐受性相当好。大多数患者因疾病进展而中止治疗(72%)，分别有5例(13%)和4例(10%)发生需要停止治疗或安慰剂的毒性。两组各有3例患者因多发性神经病而中止治疗。伊沙佐米组和安慰剂组停止维持治疗的其他原因为并发死亡（无vs 1[3%]）、揭盲（无vs 2[5%]）和其他原因(6[15%]vs 4[10%])。
 

　　Tourmaline 4研究在不适合移植的患者中比较伊沙佐米与安慰剂维持治疗，结果显示伊沙佐米维持治疗可延长PFS，且在所有年龄和虚弱亚组中均具有临床意义，也无重度毒性。