文 / 线粒体也

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疾病与平衡

健康的身体具有强大的维稳能力。当这种维稳能力弱化或者丧失，或者不稳定因素太过强大时，疾病就发生了。这个概念既适用于外源性的疾病也适用于内源性的疾病。外源性的例如传染病，破坏平衡的是致病微生物。维稳的是人体的免疫系统。免疫系统消灭这些微生物使平衡状态得以回归，疾病痊愈。机械创伤造成的组织缺损，经过修补而愈合，也是个平衡恢复的过程。内源性的例如糖尿病，就是糖的供给和利用的失衡。正常的人体可以根据血糖浓度调节细胞对糖的利用速度使血糖浓度维持在一个窄小的范围内。这种调节机制失控就会造成血糖浓度长期过高，出现糖尿病。

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癌症是细胞水平上的平衡失控

突变是指DNA序列的改变，是生物学中很基本的一个概念。大到生命的起源和演化，小到具体的遗传性疾病，都跟这个有关。癌症发生最根本的原因是基因突变的累积。突变一是来自DNA复制过程中发生的错误，一是环境对DNA造成的损伤。突变大致是随机的，但是如果恰巧发生在一些负责细胞分裂和死亡的基因上，就有可能造成癌变。多数癌症涉及的是体细胞突变。也就是说，这些突变很多是后天发生的而不是从你父母那里遗传来的，后者只占5-10%。这些突变的基因可以分为两大类：

一

原癌基因

这些一般是促进细胞分裂或者抑制细胞死亡的基因。正常细胞里它们的表达量和活性是受到严格控制的。如果突变强化了它们的表达或功能，使细胞无节制地分裂，它们就成了癌基因。加州大学旧金山分校的J. Michael Bishop and Harold E. Varmus因为对癌基因和原癌基因关系的阐述获得1989年度的诺贝尔奖。而麻省理工学院的Robert A. Weinberg是第一个人类癌基因的发现者。

二

抑癌基因

这类基因的作用跟原癌基因相反，它们的作用是在必要的时候抑制细胞分裂和促进细胞死亡。如果突变恰巧 弱化了抑癌基因的表达或功能，就会使细胞增殖失控，发生癌变。有些基因的作用是负责DNA修复。它们的突变会使DNA损伤快速累积，造成高突变率，大大提高癌变几率。它们也可以归为抑癌基因。Stephen J. Elledge和Evelyn M. Witkin因为对对DNA损伤修复机制的研究获得了去年的拉斯克奖（Lasker Award）。

正常细胞里面这些基因互相协调，一起对外界环境和机体内的不稳定因素做出反应，使各个组织的各类细胞数目维持在一个相对稳定的范围内 。 癌变细胞里面这些基因的突变使得调控机制缺失，细胞增殖不再接受制约，无节制的增殖导致分化不完全的具有功能缺陷的细胞的大量累积，产生癌症。后期的癌细胞还会转移到远离原发部位的器官。如果癌症不受干预，最后的结果是癌细胞损害关键器官的正常功能，导致机体的死亡。

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癌细胞的进化

健康人体有强大的机制防止细胞非正常的扩增，所以癌变中的细胞时刻都在面临来自自身和周围细胞以及整个人体的环境压力。这些压力包括空间、氧和营养的限制，细胞本身抑制细胞分裂或者促进细胞死亡的因子的作用，免疫系统的严密监视，等等。这样看来，癌变的过程其实就是细胞水平上的进化。早期突变产生的具有潜在癌变能力的细胞大部分经受不起考验，分裂减缓或者死亡。少数活下来细胞进一步发生基因突变，获得更强的竞争优势，慢慢在肿瘤里占有主导地位。再后来一些癌细胞获得更多基因的突变，使它们具备了转移的能力，可以通过血液循环系统系统和淋巴系统在全身流窜，最后侵犯其它组织，在那里开枝散叶。这时的癌症已经到晚期，根治的希望十分渺茫了。

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传统疗法

癌细胞没有转移之前，最直接的治疗手段就是手术切除肿瘤。对于白血病和已经转移晚期肿瘤，就得采取其它疗法。癌细胞跟正常细胞最根本的区别，就是细胞分裂失控。分裂中的细胞 DNA合成活跃，对DNA损伤也最敏感。放疗和很多化疗方法利用的就是这个区别，通过攻击正在分裂的细胞中的DNA或者干扰DNA合成选择性地诱导癌细胞分裂停止或者自杀。这些传统疗法的专一性有限，正常细胞也受到不同程度的伤害，产生严重的副作用。 由于副作用限制了化疗和放疗剂量，这些疗法很难杀死所有癌细胞。敏感的癌细胞被杀死后，剩下的都是些有抗性的彪悍的角色。 敏感细胞的死亡这时候时候恰恰给它们提供了更大的生存空间，让它们很快就充当了主角。所以这些疗法的另一个严重的副作用是促进了癌细胞的进化。这时的肿瘤生长比原来更快，而且对这些疗法具有抗性。传统疗法这时对它们就没辙了。

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靶向治疗

不同的癌症的基因突变其实是有很大不同的。到21世界初，针对具体基因突变的靶向治疗(targeted therapy)就横空出世了。有代表性的就是俄勒冈健康和科学大学的肿瘤学家Brian Druker研究出来的酪氨酸激酶抑制剂Gleevec。正常细胞里，蛋白质激酶会根据需要在活性和非活性状态之间转换。很多癌细胞里，基因突变使得它们总是处于活化状态，结果造成癌细胞不受控制地分裂。慢性髓细胞性白血病（CML）的成因就是9号染色体和22号染色体片段的交互易位，导致9号染色体上的酪氨酸激酶基因Abl和22号染色体的BCR基因融合，结果是产生了一条所谓的费城染色体(Philadelphia chromosome)和它上面的一个融合癌基因BCR-Abl。BCR-Abl总是处于活化状态。Gleevec跟 BCR-Abl蛋白结合后能够把它卡死，阻止它激活下游信号通道，导致细胞分裂停止和自杀。 Gleevec之前，CML病人的五年存活率不到三分之一。Gleevec和后续类似药物的应用，使得现在的CML病人的五年生存率提高到90%。目前已经有多种针对不同癌细胞生长信号传递蛋白的靶向治疗药物在临床应用，例如某些乳腺癌和胃癌大量表达人类表皮生长因子受体2（HER-2)，它们就可以用HER-2的抑制剂Herceptin治疗。很多黑色素瘤表达BRAF蛋白一种突变型(V600E)，可以用针对这个突变型的Zelboraf治疗。跟传统疗法相比，靶向治疗大大降低副作用和提高了有效性，多种癌症因此不再是不治之症，可是这种疗法同样要面对癌细胞抗药性的问题。目标基因的进一步突变使得蛋白质结构进一步发生变化，原有的药物不再起作用，所以靶向治疗药物需要不断针对新的突变做进一步的改进。

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免疫疗法

前段时间闹得沸沸扬扬的魏则西事件，使很多人对免疫疗法产生误解，以为癌症免疫疗法都是骗人的，所以很有必要对这种疗法做个重点介绍。

所有跟免疫系统有关的疗法都可以笼统地称为免疫疗法。不同的免疫疗法的原理和涉及的免疫细胞种类可以有很大的不同，效果和副作用也就差别很大。目前已经批准用于癌症治疗的主要包括1）针对肿瘤细胞的单克隆抗体；2）刺激免疫系统的细胞因子；3）根据癌细胞抗原设计的疫苗；4）具有免疫调节功能的单克隆抗体。其它的免疫疗法，包括不久前魏则西事件中涉及的CIK疗法，因为还没有足够的临床证据证明它们的有效性和安全性，还没有得到FDA批准的，不在本文讨论范围。

早在19世纪初，就有医生认识到，免疫系统不仅能对付微生物的感染，还能攻击和杀死自身的癌细胞。纽约癌症医院（现在叫Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的骨科大夫William Coley就是这样一位先驱性人物。他最早注意到，有些手术后被细菌感染的癌症病人，他们的癌症居然有神奇的好转。他由此想到，这可能是因为被细菌激活的病人的免疫系统能够帮助杀灭癌细胞。为了证明这一点，他直接给癌症病人注射灭活的链球菌。虽然他声称这种方法对癌症有效，但是很多人表示怀疑，而且它风险太大了。到20世纪初有了放射疗法后，这种疗法就被淡忘了。又过了几十年后，学术界和医疗界终于有了统一的认识：癌细胞某些基因的突变导致产生的蛋白质的结构发生了变化，这些变化能够被免疫系统识别，结果免疫系统会把癌细胞当成外来细胞试图加以歼灭。癌症的形成和恶化跟免疫系统功能的缺陷关系密切。上世纪90年代开始，有医生尝试用大剂量的白细胞介素-2和丙种干扰素治疗癌症病人，并且取得一定疗效。但是系统性高剂量地使用这些细胞因子会产生严重的炎症反应，对血管和肾脏等造成致命的损伤。那段时间，几乎所有人都放弃了用免疫疗法治疗癌症的想法。

但是有一个人例外，他就是德克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心的免疫学家James Allison。他的研究组发现，T细胞表面的一个蛋白质分子CTLA-4的作用是抑制T细胞活性，因而设想癌症病人的免疫系统之所以没法对付癌细胞，可能是因为CTLA-4对T细胞活性的过分抑制。 1996年，Allison 研究组在Science上发表文章，证明用单克隆抗体去阻断CTLA-4/CD80途径，能够有效地抑制老鼠身上肿瘤的生长。受到这些结果的鼓舞，百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)开始尝试生产用于治疗人类癌症的CTLA-4单克隆抗体。2010年发表于《新英格兰医学杂志》上的临床试验结果表明，这种抗体对晚期黑色素瘤能够产生前所未见的显著而持续的疗效 。2011年，FDA批准使用百时美施贵宝公司的CTLA-4的单克隆抗体Yervoy （ipilimumab） 治疗晚期黑色素瘤，而Allison也因为在这个方面的贡献获得了2015年的拉斯克奖。

负责抑制T细胞活性的途径（又叫免疫检查点，immune checkpoints ）有多条。跟Allison差不多同时，其他研究人员尝试通过阻断另一个检查点——PD-l/PD-L1途径治疗癌症（这其中就包括耶鲁大学的华人教授陈列平），结果发现效果更好。2014年9月，默克公司(Merck)的Keytruda （pembrolizumab）成为第一个被FDA批准的PD-l单克隆抗体，用来治疗对ipilimumab产生抗性的已经转移的黑色素瘤。而本月18号刚刚批准用于治疗膀胱癌的的PD-L1抗体Tecentriq （atezolizumab）是这类免疫检查点阻断剂家族里最新的一员。迄今为止已经有四种针对PD-l/PD-L1途径的药物得到FDA批准，用于治疗黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾癌、淋巴癌等。目前在美国正在进行大量的与这类药物有关的临床试验，相信不久的将来就会产生疗效更好副作用更小的药物，用来治疗更多类型的癌症。

目前PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法遇到的关键问题是：1. 怎样根据癌症病人的病理学特征更准确地预测对这种疗法的反应。虽然免疫检查点阻断疗法跟其它疗法相比普遍具有更高的反应率，同种癌症患者对这种疗法的反应还是有很大差别的。根据病理学指标事先甄别，看哪些病人适合采用这种治疗就显得十分重要。这个不仅仅是疗效方面的考虑，还有经济方面的因素，因为这类药物相当昂贵，比如用Tecentriq治疗每月花在药物上的费用就高达12500美元，这对于穷人来说是个不小的负担。目前使用的指标一般是肿瘤PD-L1表达量，但是这个指标对疗效预测的准确率还有所欠缺。2. 扩大这种疗法对不同种类癌症的适用范围。对于不同癌症，免疫系统的参与程度不尽相同。黑色素瘤和肺癌里面有大量免疫细胞浸润，说明免疫系统参与程度高，适合用免疫检查点阻断疗法恢复这些免疫细胞的活性，帮助它们杀死癌细胞。对于其它免疫系统参与程度低的癌症，这种疗法可能就效果不佳。现在的一个研究方向就是如何通过诱导免疫细胞对这类肿瘤的渗透使得它们适用于这种疗法。3.增加疗效。目前很多生物医学公司都在角逐，围绕免疫检查点阻断疗法生产测试新的潜在药物，希望能进一步提高疗效。另一方面是改变策略。迄今很多动物模型和临床试验的结果表明，免疫检查点阻断疗法跟化疗放疗或者靶向治疗结合使用，效果可能会更好。如前所述，化疗放疗和靶向治疗的特点是见效快，问题是疗效往往不能持久，因为癌细胞进一步突变之后就会对这些疗法会产生抗性。检查点阻断提高针对癌症抗原的T细胞活性，进一步的突变反而让癌细胞被更多的不同专一性的T细胞克隆所识别，成为众矢之的，所以后续突变对这种疗法的挑战对比其它疗法的挑战小得多。而且免疫反应会有记忆力，结果就是这种疗法比其它疗法疗效更持久。

去年8月份，美国前总统卡特被诊断得了黑色素瘤，而且肿瘤已经转移到身体的其它器官，包括肝脏和大脑。几个月后，医生突然宣布他的肿瘤已经消失。创造奇迹的正是手术+放疗+pembrolizumab免疫新疗法。免疫疗法加上其他疗法的综合疗法，正在对癌症的治疗产生前所未有的影响。几年前如果黑色素瘤已经转移到脑，病人一般只能再活几个月甚至几个星期。以免疫检查点阻断为核心的新疗法的采用使平均生存期大大延长，有些病人已经活了好几年。

作为一种植根于基因突变的疾病，癌症不可能杜绝，但是通过改变生活方式可以有效地降低很多癌症发生的几率。科学和医疗技术日新月异的进步，可能会在不久的将来把癌症变成可以有效控制的慢性病。人类告别谈癌色变时代的日子已经不会太远了。