IMspire150研究是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于BRAF突变阳性晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。医学界特邀请到北京大学肿瘤医院的郭军教授进行精彩分享。
黑色素瘤是一种恶性程度高、转移率高、死亡率高的肿瘤。一旦发生转移，患者的5年生存率仅为4.6%，其中BRAF突变阳性患者的肿瘤进展速度较快容易发生多发皮下移行转移和脑转移，治疗起来颇为棘手。目前，中国黑色素瘤患者中，大约23.7%的患者存在BRAF基因突变。
在2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上，IMspire150研究结果公布。该项研究是全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于BRAF突变阳性晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验，引起业内广泛关注。针对我国黑色素瘤诊疗现状和IMspire150研究，医学界特邀请到北京大学肿瘤医院的郭军教授进行精彩分享。
郭军教授：与西方不同，我国黑色素瘤的特殊类型恶性程度更高。目前中国每年约有2万新发病例。过去没有太好的治疗手段，常规抗肿瘤治疗无非就是放疗、化疗、手术，但这几种治疗手段对黑色素瘤作用并不显著。患者手术后，很快就转移复发，转移复发后化疗、放疗效果都非常的弱，所以说黑色素瘤非常“恶”。它的特点是容易转移、不易控制。
近几年国内外肿瘤药物研发较快，2017年维莫非尼作为国内首个BRAF抑制剂上市，2018年已经进入了国家医保，开启了中国黑色素瘤的靶向治疗时代。中国黑色素瘤患者中，大约23.7%的患者存在BRAF基因突变。BRAF突变阳性患者的肿瘤进展速度远比没有突变的患者快得多，且容易发生多发皮下移行转移和脑转移，在靶向药物上市前，有BRAF突变的黑色素瘤患者发生转移后，基本没有有效的治疗药物。但有了BRAF抑制剂，缓解率能从10%以下提高到53%，疾病控制率更是达到95%以上。
紧接着我们有了免疫治疗，2018年帕博利珠单抗和特瑞普利单抗在中国上市，使得黑色素瘤的治疗又迈上了新的台阶。免疫治疗范围更加广泛，在欧美患者的有效率达到50%-60%，但中国有效率相对低一些，只有20%左右。
医学界：IMspire150研究是首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的Ⅲ期试验。研究中使用了V+C+A（V：维莫非尼，C：考比替尼，A：阿替利珠单抗）的三联治疗方案，这种方案的效果如何？安全性数据如何？
郭军教授：靶向治疗有效率高，起效快（1.5个月），但往往1年内出现耐药。免疫治疗有效率低，起效慢（3-4个月），但患者缓解持续时间长。靶向治疗和免疫治疗的特点和优势劣势不同，如果能将两者优势结合，就可能探索出了更好的治疗方案。
IMspire150试验一共入组了 514 例患者 (V+C+A=256；V+C+安慰剂=258)，中位随访时间为18.9 个月。从本次公布的结果中看到的是靶向治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为10.6个月，加入阿替利珠单抗的患者PFS可显著提升到15.1个月，且降低疾病进展风险22%（HR=0.78；95%CI，0.63-0.97；P=0.025）。
此外，联合治疗组的中位缓解持续时间（DOR）达到21.0个月，而对照组DOR仅12.6个月，延长了差不多1倍。安全性上，靶向联合免疫的严重不良事件发生率与靶向组相似（33.5% vs 28.8%）。所以IMspire150研究的意义还是蛮大的。
医学界：IMspire150研究是首个成功的靶向联合免疫的治疗，但并不是唯一一项此类研究。您能否及评价一下这项研究与其他靶向联合免疫治疗的研究相比特点和差异在哪里？
郭军教授：在黑色素瘤领域靶向联合免疫的研究还是比较多的，但机制有所不同。在靶向联合免疫的过程当中，有的靶向治疗起到的作用是调节免疫微环境，从而使得免疫治疗更有效，有的靶向治疗可以直接调节免疫反应。而对免疫调节不理想的靶向药，联合免疫治疗的效果相对较差。
IMspire150研究的设计发挥了靶向、免疫药物的优势。研究在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期加入阿替利珠单抗开始联合治疗；此前所有联合治疗试验均为所有药物同时治疗。
医学界：您觉得IMspire150研究为临床治疗策略带来哪些提示？靶向与免疫联合治疗对于中国黑色素瘤治疗的临床价值以及前景如何？
郭军教授：IMspire150研究的成功为靶向治疗与免疫治疗的治疗策略优化提供了新的证据，也为晚期黑色素瘤指明了未来研究的方向，甚至有望改写指南成为BRAF突变晚期黑色素瘤新的一线治疗选择。当然由于国内与西方的黑色素瘤疾病特点不同，西方以皮肤型为主，而国内以肢端型和黏膜型为主，这个治疗模式在中国BRAF突变晚期黑色素瘤患者中的疗效有待通过国内的临床研究来验证。
靶向联合免疫治疗目前也已经有了更多样的尝试。BRAF突变阳性的黑色素瘤患者可以考虑选择BRAF抑制剂联合免疫治疗；对于没有BRAF突变的患者，也可以进行免疫与广谱的抗血管生成类药物的联合，比如阿昔替尼联合免疫治疗在中国的黏膜黑色素瘤患者中的效果那么好，国外学术界也是没想到的。
今年即将进行的2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，将进行一项口头报告就是由北京大学肿瘤医院牵头的阿昔替尼联合PD-1抑制剂用于转移性黏膜黑色素瘤患者的总生存期和生物标志物分析，结果也是令人振奋的。可以说，未来靶向联合免疫治疗在中国的应用前景非常广阔。
郭军教授
北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤协会（CSCO）秘书长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
亚洲黑色素瘤协作组主席
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