近期，在柳叶刀上发表了一项II期临床试验数据，首次评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性转移性食管癌、胃癌和胃食管交界处癌一线治疗方案的有效性及安全性。该研究达到了主要研究终点，预计的6个月无进展生存率高达75%，此外中位PFS为13.0个月，中位OS为27.3个月，该联合疗法有望成为HER2阳性食管胃癌新的一线标准疗法。

 

 

01 食管胃癌流行病学

 

在2018年，全球食管胃癌（胃癌，食管癌或胃食管交界处癌）新诊断患者有160多万，是世界上第四大癌种，也是癌症相关死亡的第三大原因。根据中国最新统计数据显示，2015年中国新发胃癌和食管癌共计64.9万人，在所有新发癌种患者中分别排名第2和第6，这两种癌症每年的死亡人数在48万左右。食管胃癌有一定的地域分布特点，可能跟饮食结构相关，中国人群相对于西方人群患病率更高，多发于40岁以上，男性患病率明显高于女性。
 

表1  2015年中国各癌种新发患者统计数据^[1]

图1  2018年全球发病率前十癌种的新发患者人数分布图 (单位:万人)

（数据来源：Globocan 2018）

 

02 食管胃癌的治疗现状

 

对于早期食管鳞腺癌和胃癌，内镜治疗是一个恰当的选择，对于无根治机会或转移性食管胃癌患者，目前主要采取以全身药物治疗为主的综合治疗。根据最新NCCN指南推荐一线治疗根据患者的身体状况，选择两种（首选）或三种细胞毒性化疗药物进行联合治疗，如果患者携带HER2突变，推荐曲妥珠单抗联合化疗药物进行治疗。根据数据显示，HER2阳性的食管胃癌患者经目前的一线疗法（曲妥珠单抗联合化疗）治疗后中位OS为13.8个月，PFS为6.7个月，客观缓解率为47%^[2]。

 

03 食管胃癌新疗法的以往探索

 

一项III期临床试验ToGA，在HER2过表达的食管胃癌患者一线化疗方案的基础上加上曲妥珠单抗进行治疗，结果显示，中位PFS（6.7 vs 5.5）和中位OS（13.8 vs 11.1）都得到显著改善^[2]。另一项II期临床试验KEYNOTE-059显示帕博利珠单抗单药治疗在PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤患者中都观察到持久的反应，且在PD-L1阳性（PD-L1≥1）的食管癌患者三线治疗中有23％的响应率^[3]。一项III期临床KEYNOTE-062数据，结果显示帕博利珠单抗联合化疗组在PD-L1 CPS≥10的患者接受帕博利珠单抗联合治疗的患者对比化疗患者的中位OS为17.4 vs 10.8个月，两年存活率39% vs 22%^[4]。部分试验对接受曲妥珠单抗治疗的患者的肿瘤样本进行分析，发现PD-1表达上调，免疫浸润的基因表达特征增强，从而可提高帕博利珠单抗的疗效。Ib-II期临床试验PANACEA结果显示，帕博利珠单抗可在部分曲妥珠单抗难治性HER2阳性转移性患者中诱发持久的临床反应。

有了以上临床试验结果作为支撑，坚定了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为新疗法的验证之路。

 

04 [帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗]新疗法

 

为了确定帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和化疗是否可以安全地联合使用，以及初探组合的有效性，Yelena Y Janjigian等人发起了一项开放标签，非随机，单臂II期临床试验（NCT02954536）。最终入组患者37名，包含食管癌（14）、胃食管交界处癌（12）和胃癌（11）患者，HER2阳性患者31名，HER2阴性6名，主要研究终点为6个月无进展生存率。
 

在2019年8月6日数据截止时，中位随访时间为13.0个月。研究达到其主要终点，在37位患者中有26位（70％）6个月内疾病无进展（Kaplan-Meier估计的6个月无进展生存率为75％），中位无进展生存期为13.0个月，中位总生存期为27.3个月，而12个月总生存率为80％。

图2  经帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗后患者的PFS和OS

 

根据RECIST 1.1标准，所有35例（有2例患者无法用RECIST 1.1标准进行评估）患者的肿瘤缩小20％至100％，疾病控制率达到100％，32例（91％）达到了可测量疾病的客观缓解，其中6例（17％）完全缓解，26例（74％）部分缓解，3例（9％ ）疾病稳定。在获得完全或部分缓解患者中，中位持续反应时间为9·4个月。

图3  经帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗后肿瘤负荷的变化

 

该联合方案的完全缓解率达到了17%，而在ToGA研究中完全缓解率仅为5%。此外，该联合方案有91％的客观缓解率和27.3个月的中位OS，均高于现有的一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）47％的客观缓解率和13.8个月的中位OS^[2]。

 

讨论与展望

 

 

该研究的局限性包括其单臂设计、较小的样本量以及只在一个中心进行，限制了研究结果的普遍性。尽管有这些限制，我们相信在这项研究中得到的客观缓解率和生存期等数据，足以支持帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗与现有的HER2阳性食管胃癌一线标准治疗方案（曲妥珠单抗联合化疗）进行一场正面较量。因此，基于此项研究的数据，KEYNOTE-811(NCT03615326)应运而生，它是一项在HER2阳性食管胃癌患者中进行的国际化、随机、双盲的III期临床试验，KEYNOTE-811能否给我们带来好的结果，我们拭目以待。

 

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参考文献

[1] 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析,中华肿瘤杂志，2019年第41卷第1期。

[2] Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687‐697.

[3] Fuchs CS, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol. 2018;4(5):e180013.

[4] Tabernero J, Van Cutsem E, Bang Y-J, et al: Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA4007.