《柳叶刀》：器官移植重要进展！细胞疗法首次表明可大幅减轻免疫抑制负担，调节免疫系统正常化

对需要接受器官移植的患者而言，对“外来”器官的免疫排斥是个重要的问题。因此，患者通常需要长期接受免疫抑制剂，然而，这类药物难以完全避免长期排斥，还会带来感染风险等严重副作用。这都限制了移植患者的生存期，过去十年来也进展甚少。前沿的免疫细胞疗法有望成为新的解决方案。近日，《柳叶刀》发表一项大型国际试验结果，在肾移植患者中，初步验证了新型细胞疗法安全可行。

研究第一作者，柏林夏里特医学院（Charité, Universitätsmedizin Berlin）医学免疫研究所Birgit Sawitzki教授表示：“这种创新细胞疗法能够减少约40%患者的免疫抑制需要。这项研究的结果，意味着有新的、安全的治疗选择，可以帮助减少常规免疫抑制剂的剂量、并减少病毒感染的风险。”

截图来源：Lancet

研究团队用到的治疗策略是调节性细胞疗法（Regulatory cell therapy），通过调节免疫系统来保护移植到受者体内的同种异体器官。简单而言，其做法是在体外分离并扩增一类特定的免疫细胞群，再输入移植受者体内。

这项横跨欧美5个国家的试验中，不同研究中心按照标准化协议开发了共6款细胞疗法，其中包括4款调节性T细胞（Treg）、1款调节性巨噬细胞（Mreg）以及1款耐受性树突状细胞。

这是一项非随机的1/2A期试验。研究团队最终纳入了104例接受活体肾脏移植的成人患者。对照组患者66例，男性占73%，中位年龄47岁，接受免疫抑制标准治疗（巴利昔单抗，类固醇逐渐减量，霉酚酸酯和他克莫司）。细胞疗法试验组患者38例，男性占71%，中位年龄45岁，患者特点和对照组相匹配，但免疫抑制治疗相似但有所简化（细胞疗法代替巴利昔单抗诱导，逐渐减少霉酚酸酯），并在此基础上接受6种细胞疗法的其中之一。

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在长达60周的随访时间内，两组术后第一年的免疫排斥率相似。对照组患者出现活检确认的急性排斥反应的比例为12%，细胞疗法组为16%。细胞疗法组中，15例患者（40%）成功停药霉酚酸酯，只需他克莫司单药维持治疗。

从两组不良事件来看，细胞疗法没有带来新的安全问题。与标准免疫抑制治疗相比，细胞疗法组患者更少出现感染事件。Sawitzki教授指出：“特别值得注意的是，接受细胞疗法的患者均未出现疱疹感染，这通常会给移植受体带来危险的并发症。”

通过监测患者血液中免疫细胞的数量，研究团队还观察到，在恢复正常的免疫细胞组成方面，接受细胞疗法的患者表现更好。而且，调节性T细胞在体内稳定，CD8+效应记忆细胞也没有增加。

如何理解这些数据？研究团队认为，重要的是，这项研究首次在以下几个方面带来了数据和证据：

接受免疫细胞疗法后肾脏移植受者的常见病毒感染更少；
几乎所有尝试免疫细胞疗法的移植患者可以在移植后一年内将免疫抑制药物减少到一种；
细胞疗法具有积极的全身免疫学作用。

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因此，研究团队认为，在接受肾脏移植的患者中，免疫细胞疗法是最大程度减少免疫抑制负担的潜在方案，并有助于免疫系统恢复至更正常的非炎性水平。

在同期刊发的评论文章中，匹兹堡大学（University of Pittsburgh）医学院两位专家指出，“继癌症领域后，细胞疗法向器官移植领域迈出了安全的一步。”尽管有诸多可预见的挑战，比如具体疗法的后续开发、适合应用的器官部位、细胞疗法的制造、临床实践技术的标准化等等，但“新兴的研究表现让我们有理由对此抱以乐观的期待”。日本也在肝脏患者中进行过积极探索，受这项试验结果启发，美国和英国也都在肾脏移植领域启动了新的细胞疗法临床试验。

接下来，研究团队将计划开展更大规模的研究，以进一步确认调节性细胞疗法用于器官移植患者的效果和安全性。期待这种前沿疗法能够造福更多器官移植患者，为他们带来更好的移植后生活质量。

参考资料

[1] Birgit Sawitzki, et al., (2020). Regulatory cell therapy in kidney transplantation (The ONE Study): a harmonised design and analysis of seven non-randomised, single-arm, phase 1/2A trials. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30167-7

[2] Thomson, A. W., & Tevar, A. D. (2020). Kidney transplantation: a safe step forward for regulatory immune cell therapy. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30803-5

[3] Fewer complications after organ transplantation. Retrieved June 11, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/c-ub-fca061020.php

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