免疫学的世界，实在太奇妙了，得做好认知三天两头就被刷新一波的准备。

 

上个月奇点糕们就介绍过，先天免疫细胞也会形成抗原特异性的免疫记忆，这种发现刷新的认知幅度，甚至足以改写免疫学教科书。而今天的这个新发现虽然没那么惊人，却也是很有趣和新奇的。

 

加州大学旧金山分校的研究团队发现，在抗肿瘤免疫过程中，负责加工处理抗原，并将抗原呈递给杀伤性T细胞的树突状细胞（Dendritic Cells, DC），竟然是通过形成外泌体囊泡的方式，完成这一整个过程的。

 

具体来说，肿瘤微环境中的迁移型树突状细胞（mDCs），会用囊泡把抗原带出来，交给淋巴结中的组织驻留型同伴（rDCs），由它们激活CD8+/CD4+T细胞。如果不能形成囊泡，T细胞就无法被激活[1]。

 

这项研究发表在Cancer Cell上。

 

树突状细胞对抗癌免疫有着深远的影响，而这种影响主要是通过加工-处理-呈递抗原的流程施加的。奇点糕们此前也介绍过，限制这个过程中树突状细胞对抗原的提前降解，就能显著提升免疫治疗的疗效。

 

但是这个过程中，还有很多的未解之谜，比如说抗原呈递的具体途径就众说纷纭。有研究就以抗结核杆菌感染的免疫为模型，认为抗原是直接以可溶蛋白质的形态，被树突状细胞释放出来，再被T细胞摄取的[2]。

 

但也有研究提出了一种名为“变装”（cross-Dressing）的途径，在这个过程中，树突状细胞会捕获肿瘤产生的外泌体，然后让抗原从外泌体表面向自己的细胞外膜转移，相当于直接把抗原披在了身上，才得名“变装”[3]。

 

这些听起来就很有趣的途径，也体现了加工-处理-呈递抗原流程的复杂。再加上树突状细胞本身也能分出许多类型，不同类型的功能存在差异，想要明确整个流程绝非易事。

 

树突细胞（蓝）向T细胞（黄）呈递抗原的过程，姿势挺奇妙的

（图片来源：《科学》）

 

而在本次的研究中，加州大学旧金山分校的研究团队想到了一个巧妙的方法——对抗原中的部分蛋白质进行荧光染色，从而追踪并且重现抗原经历的每一幕，这样不就能明确流程了吗？

 

在黑色素瘤小鼠模型上进行的实验很快显示，肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、单核细胞、以及两种不同亚型的树突状细胞，基本上卷走了全部被荧光染色标记的抗原。

 

但让研究团队惊讶的是，这些抗原在树突状细胞当中，都是被囊泡结构所包裹的，就像下面这张图里一样。整体来看，大约有40%的树突状细胞里存在被染色的抗原，包括了迁移型和组织驻留型两大不同亚型。

 

放大，看右下角~

 

这些满载而归的树突状细胞，接下来会进入肿瘤相关的引流淋巴结（Draining Lymph Nodes），进行呈递抗原这一步。但到了淋巴结，树突状细胞并不会简单地把抗原扔给T细胞，就算完事儿了。

 

呈递过程的第一步，是不同的树突状细胞亚群之间，也就是迁移型亚群（mDCs）和驻留在淋巴结中的亚群（rDCs），彼此紧密联系形成突触，让抗原在囊泡中先进行内部传递，也就是一开头动图中呈现的那一步。

 

完成内部传递之后，不同亚群的树突状细胞，才会各找各的目标去呈递抗原。比如rDC1型和2型，以及mDC1型的树突状细胞，就去负责激活CD8+T细胞，而只有mDC2型树突状细胞，能够激活CD4+T细胞。

 

如果这些树突状细胞不能形成囊泡，那就没办法激活对应类型的T细胞啦。而且研究团队还发现，mDC1型树突状细胞在突触形成那一步中，抢夺抗原的能力明显比mDC2型要强，具体机制与PI3K激酶有关。

 

整个流程可以用这张图概括

 

新奇的“囊泡机制”，再次提示了树突状细胞提呈抗原的复杂性，不过研究并没有对囊泡能否影响抗肿瘤免疫应答的强度，去作进一步的分析。

 

不过Cancer Cell配发的社论指出，既然树突状细胞的囊泡和CD8+T细胞激活有明确的关系，那后续研究就得安排上，如果能从这个角度放大免疫治疗的疗效，那也是极好的[4]。此言甚善，给安排一个！




 

参考资料：

1.Ruhland M K, Roberts E W, Cai E, et al. Visualizing Synaptic Transfer of Tumor Antigens among Dendritic Cells [J]. Cancer Cell, 2020, 37(6): 786-99.e5.

2.Srivastava S, Ernst J D. Cell-to-cell transfer of M. tuberculosis antigens optimizes CD4 T cell priming[J]. Cell Host & Microbe, 2014, 15(6): 741-752.

3.Wakim L M, Bevan M J. Cross-dressed dendritic cells drive memory CD8+ T-cell activation after viral infection[J]. Nature, 2011, 471(7340): 629-632.

4.https://www.cell.com/cancer-cell/retrieve/pii/S1535610820302634

头图来源：Pixabay