随着免疫疗法的出现，癌症治疗也取得了进展。在某些癌症中，免疫疗法可以通过抑制局部免疫反应来克服肿瘤逃避免疫系统的能力。但加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的研究人员在老鼠身上进行的一项新研究发现，根据癌症的起源组织，肿瘤不仅对原发肿瘤部位的免疫系统造成破坏，还会对全身的免疫系统造成广泛而多样的破坏。

 

他们说，免疫治疗方案的更大成功将依赖于考虑到这些不同的免疫系统破坏模式，而2近日发表在《自然医学》(Nature Medicine)网站上的这项新研究的结果已经在临床试验中进行了研究。

 

该研究资深作者、UCSF海伦·迪勒家庭综合癌症中心成员和耳鼻喉科教授Matthew Spitzer说："不同的癌症做不同的事情来改变系统的免疫系统，帮助癌症患者的免疫系统攻击肿瘤的免疫疗法引发全身持久的免疫反应可能最有效。"

图片来源;Cell

 

Spitzer的实验室团队，包括该研究的主要作者Breanna Allen和Kamir Hiam确定了来自患不同肿瘤（脑癌、结直肠癌、胰腺癌、皮肤癌和乳腺癌）的小鼠的血液、骨髓、脾脏以及靠近未治疗肿瘤的淋巴结的外周免疫细胞的封堵和活性。他们使用了质谱流式技术，这是一种最近改进的技术，依靠独特的金属分子标记和质谱来快速量化和识别处于不同激活状态的数十种细胞类型。

 

Spitzer早些时候发现，免疫疗法要想有效，就需要远离肿瘤的新的免疫细胞增殖。在这项新的研究中，他的实验室团队已经确定，未经治疗的癌症不仅会改变局部和远离肿瘤的免疫反应的展开方式，而且这种对免疫系统的破坏也会随着时间的推移而演变。然而，值得注意的是，当肿瘤被手术切除后，研究人员追踪到的免疫系统紊乱得到了逆转。

 

研究中检测的三种不同类型的乳腺癌在外周免疫部位造成了相似的破坏模式，而起源于其他组织的肿瘤在不同免疫细胞类型的相对丰度和活性方面造成了明显不同的变化。Allen说，这些差异可能是解剖学和生理学的双重反映。

 

"不同的组织在与免疫系统互动时有不同的需求和风险，"她说。"与其他组织相比，像乳房这样脂肪含量高、引流量大的部位，与免疫系统的接触和相互作用是不同的。即使在大脑，通常被视为一个受保护的隔间，排斥大多数免疫细胞，我们发现局部肿瘤对免疫系统有影响，甚至对身体的外围免疫反应也有影响，尽管我们看到的反应不同于我们在乳腺癌中观察到的反应。"

 

为了评估癌症是否对人类免疫系统有类似的影响，研究人员还分析了公开获得的人类乳腺癌患者血液中免疫标记的数据，并将其与健康个体的数据进行了比较。他们发现癌症患者的免疫系统出现了变化，这与新的小鼠研究数据一致，这表明这些发现可能会直接应用于改善人类免疫疗法。

 

免疫系统对感染的抵抗力减弱

 

尽管研究中不同类型的肿瘤对免疫系统有不同的影响，但研究人员发现的一个共同特征是免疫系统产生新的免疫反应的能力减弱，这是对抗感染和癌症的一个重要考虑因素。

 

众所周知，癌症患者对感染和接种疫苗的反应较弱，但尚不清楚这在多大程度上可能是由于治疗的免疫抑制作用，而不是癌症本身。加州大学旧金山分校的这项新研究支持了这样的证据，即在任何治疗之前，癌症都会削弱免疫系统对感染的反应：研究人员发现，患有癌症的老鼠对病毒和细菌感染的免疫反应都减弱了。

 

癌症免疫疗法对免疫系统已经产生免疫反应的患者最为有效；治疗需要能够刺激已经存在的免疫系统细胞，特别是"杀手"T细胞，以增强它们有效攻击肿瘤细胞的能力。然而，新的研究表明，许多肿瘤可能会通过系统地减少可刺激的免疫细胞数量而使这些治疗的效果降低。Spitzer说："我们的研究结果表明，在癌症的背景下，新的细胞免疫反应存在未被认识到的损伤。"

 

该研究中的肿瘤生长与抗原呈递细胞的活性降低有关，这是新的T细胞被激活必须采取的步骤。抗原提呈细胞抓住外来的目标分子或抗原，并将其展示给免疫系统的其他细胞，包括T细胞。因此，检测到抗原目标的细胞就准备扩大自己的队伍，攻击任何显示相同抗原的肿瘤或感染性病原体。

 

Hiam说："我们的研究表明，抗原呈递细胞在癌症患者中可能发生了显着的功能改变，而这种改变损害了免疫反应。"

 

图片来源：Nat Med

 

研究人员确定，癌症小鼠体内抗原递呈细胞的功能不佳是对感染反应减弱的原因。通过用所谓的"协同刺激分子"来治疗小鼠，他们能够促进抗原呈递细胞的激活和对感染的免疫反应，"协同刺激分子"通常由免疫系统制造。

 

Spitzer说："展望未来，我们会看到癌症患者会接受一种不同剂型的流感疫苗，比如健康人不需要的疫苗，这种疫苗可以激活抗原呈递细胞，产生良好的免疫反应。"

 

"我们对未来的希望是这项研究的结果将使我们产生更有效的免疫疗法治疗更多的病人，不只是靶向T细胞，还要考虑这些T细胞居住的环境和其他类型的细胞，为了正确激活并攻击肿瘤，他们需要沟通。"Spitzer正在与肿瘤学家合作进行临床试验，探索重新激活抗原提呈细胞的治疗方法，其中包括治疗胰腺癌的第二阶段试验。

 

 

参考资料：

Tumors disrupt the immune system throughout the body

Bodywide immune response important for fighting cancer， researchers say

Breanna M. Allen et al， Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models， Nature Medicine (2020). DOI：10.1038/s41591-020-0892-6

Mathew H.Spitzer et al. Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy. Cell， DOI：10.1016/j.cell.2016.12.022