科学家找到“冷肿瘤”帮凶，免疫疗法再添助力！
免疫疗法释放人体自身免疫系统的力量来发现并摧毁癌细胞，在治疗几种癌症方面显示出了希望。
但是，众所周知，这种疾病会隐藏在免疫系统之外，那些没有发炎的肿瘤，并不会引起免疫系统的反应，也就是所谓的“冷肿瘤”，对免疫疗法没有反应。
来自美国Sanford Burnham Prebys医学发现研究所癌症中心和以色列海法理工学院技术综合癌症中心的研究者找到了使“冷肿瘤”变“热肿瘤”的方法，证实了表观遗传修饰剂PRMT5抑制剂具有使无反应的黑色素瘤对免疫检查点疗法敏感的治疗潜力，该文章7月8日发表在《Science Translational Medicine》杂志上。
PRMT5抑制剂为关键点
癌症患者通常要接受一系列的化疗和放疗。近来，检查点抑制剂(CPIs)为治疗癌症提供了一种新的方法。这些免疫治疗药物会阻断一种叫做检查点的蛋白质，这种蛋白质能阻止人体自身的T细胞发现并杀死癌细胞。
但是肿瘤必须是“热的”——发炎的，由此才可以被免疫系统发现，CPIs才能起作用，这使得这类药物对冷肿瘤的治疗效果较差，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。
在前述研究中，研究人员使用的小鼠黑色素瘤模型显示，将PRMT5抑制剂与抗PD-1疗法(最常用的免疫检查点疗法之一)相结合，成功地将无反应的“冷”肿瘤变“热”了。正常情况下对PD-1治疗无反应的小鼠在接受PRMT5抑制剂后存活的时间更长，并且肿瘤更小。这是由于免疫系统攻击肿瘤的能力增强所致。
具体来说，黑色素瘤细胞中PRMT5的表达减少增加了涉及抗原加工和呈递的NLRC5靶基因的表达。相反，细胞中的PRMT5高表达会降低NLRC5并抑制其靶基因的表达。此外，PRMT5的遗传抑制增加了涉及抗原加工和呈递的细胞因子的丰度。这些发现表明，PRMT5通过调控NLRC5转录而限制抗原加工和呈递。
研究人员发现，黑色素瘤细胞中PRMT5的活性减弱增加了Ifnb1和2种趋化因子Ccl5、Cxcl10的表达。相反，PRMT5过表达降低了细胞中以上3个基因的表达。这些结果表明，PRMT5能够抑制干扰素-β和趋化因子的产生。
此外，研究人员还发现PRMT5能影响cGAS-STING信号传导。抑制黑色素瘤细胞中的PRMT5增加了STING的磷酸化和二聚化。综上，PRMT5可抑制黑色素瘤细胞内的cGAS/STING途径的激活，并抑制干扰素和趋化因子的产生。
研究者Ze'ev Ronai博士指出：“研究人员确定了两条被PRMT5抑制的细胞信号通路，其使肿瘤逃脱了免疫系统的检测。一种途径负责抗原呈递，第二种途径控制细胞因子的产生和先天免疫。这些途径共同决定了肿瘤从免疫系统逃逸的能力的程度。因此，它们的抑制作用使免疫系统看不到肿瘤。”他表示，基于这些研究结果，或许还可以帮助免疫检查点治疗失败的黑色素瘤以外的肿瘤患者。
多项研究同步推进中
免疫检查点抑制剂的诞生是癌症治疗史上的一个重大突破，其让患者自身的免疫细胞能够识别和杀伤肿瘤。但是肿瘤除了表达免疫检查点受体的配体来抑制T细胞激活以外，还有其它手段在肿瘤周围形成免疫抑制的微环境。其中一个方法是募集不成熟的浆细胞样树突状细胞(pDC)。不成熟的pDC不会表达I型干扰素(IFNa)，它们会支持具有免疫抑制能力的调节性T细胞(Treg)和髓样来源抑制性细胞(MDSC)的功能。
实际上，4月13日《Nature Biomedical Engineering》杂志发表的一篇来自芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究也利用一种独特的免疫治疗传递系统，也朝解决免疫疗法“冷肿瘤”问题迈出了一步。
有媒体报道，这项研究是通过寻找并结合肿瘤的胶原蛋白来发现肿瘤，然后使用一种白细胞介素12 (IL-12)来刺激肿瘤并激活免疫系统，从而激活免疫治疗。
目前，一些生物医药公司也致力于开发免疫调节剂，以求激活免疫系统，识别和清除对检查点抑制剂无反应的肿瘤。
《Science Translational Medicine》2月的一篇文章也显示，采用免疫抑制性肿瘤模型小鼠，这类小鼠模型对检查点抑制剂免疫疗法无应答。在肿瘤内单次施加三联mRNA后，动物体内不再检测到肿瘤。多次注射后，绝大部分动物的完全缓解率显着提升。单剂量mRNA与抗PD-L1、抗PD-1或抗CTLA-4检查点抑制剂联用，比单独使用mRNA或单独使用抗体疗法的效果更好，完全应答率显着提高。同时，远端肿瘤完全缓解率的提高也说明，这种局部治疗可导致全身免疫。
临床前研究的结果显示出mRNA-2752的治疗潜力。目前，该三联mRNA作为单一疗法以及与检查点抑制剂联用的组合疗法已进入临床Ⅰ期研究，用于对检查点抑制剂不敏感的晚期实体瘤和淋巴瘤患者，评估抗肿瘤活性、肿瘤内蛋白活性、药代动力学和免疫应答率等终点。
国家癌症中心相关专家强调，个体化的癌症免疫疗法的前提是，需要在患者确诊时对于其肿瘤和免疫反应相关的关键性参数进行精确的测量，这样才能对患者进行严格分类并且用于指导下一步的疗法选择。他指出，根据肿瘤是“冷”“热”“排除型”还是“免疫抑制型”，再采用一系列不同的免疫治疗策略。肿瘤越“冷”，越需要结合多种疗法才能取得显著疗效。不管使用哪种免疫治疗策略，最终，将疗效最大化都需要将不同免疫疗法进行组合。
参考文献