2020年7月29日，BioNTech公司mRNA疫苗BNT111的I期临床试验中期结果在Nature杂志上在线发表，论文题目为《An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma》。论文的第一作者和通讯作者为德国美因茨大学（Johannes Gutenberg University Mainz gGmbH）教授Ugur Sahin，他同时也是BioNTech公司的CEO：

 

BioNTech作为mRNA疫苗领域进展最为迅速的生物技术公司之一，拥有超过20条研发管线，分别用来治疗多种实体瘤以及包括HIV、COVID-19、流感在内的传染性疾病。BNT111为该公司进度最快的研发管线，适应症为晚期黑色素瘤，于2015年4月开始了I期临床试验Lipo-MERIT（NCT02410733），主要目的为评价该药物在晚期黑色素瘤病人中的安全性和耐受性。需要注意的是，本论文为该临床试验的中期数据，尽管该论文于今年7月份发表，投稿时间为2019年10月，因此文中的临床试验结果为2019年10月之前所获得的结果。

 

BNT111是一款编码NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4种肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗（如下图所示），递送载体为脂质体（liposomal，LPX），通过静脉注射的方式输入病人体内：

下面将对该论文中的重点数据进行解读，首先来看一下各位最关心的疗效数据。Lipo-MERIT是一项多中心、开放标签的剂量递增1期临床试验（剂量为7.2μg-400μg），共入组了56名患者，其中30名患者接受BNT111单独治疗，26名患者接受BNT111与PD-1单抗的联合治疗。在BNT111单独治疗组的25名可评估患者中有1名完全缓解（CR），3名部分缓解（CR），7名疾病稳定（SD），14名疾病进展（PD）；在BNT111联合PD-1单抗治疗组的17名可评估患者中6名部分缓解（CR），2名疾病稳定（SD），9名疾病进展（PD）：

 

在上述可评估的42名病人中，排除4名无目标病灶基线的病人，剩下的38名病人以及各自接受的mRNA疫苗剂量及病灶最佳变化如下图所示。在部分缓解的10名病人中，有5名病人（50%）来自100μg剂量组：

 

大多数疾病稳定（SD）和部分缓解（PR）的晚期黑色素瘤患者均获得了较长时间的生存，截止论文投出日，已有部分病人成功存活了2年以上：

 

疫苗注射之后的短时间内即可观察到免疫系统的激活，且在7.2-100μg的剂量范围内激活效应递增（200μg、400μg剂量组由于样本数目限制不具有统计学意义），如IFN-α、IFN-γ、IP-10、IL-6等细胞因子在静脉输注之后的2h内即可达到峰值：

 

使用¹⁸F-FDGPET/CT可观察到在疫苗输注4h后，脾脏中的葡萄糖代谢活性增强，同样反应了BNT111对患者免疫系统的迅速激活：

 

研究人员使用了IFN-γ ELISpot技术对患者体内CD4⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞识别抗原的能力进行了检测。结果显示，患者体内的T细胞在疫苗输注之后至少获得了特异性识别NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一种抗原的能力。下图展示了A2-09患者的CD4⁺ T细胞与42-06患者的CD8⁺ T细胞的IFN-γ ELISpot检测结果：

 

毒性和副作用方面，数据显示BNT111疫苗安全性良好。最常见的副作用为轻微至中等程度的发热和感到寒冷，但通常在接受治疗后的24小时内即可缓解，具体情况如下表所示。

 

研究团队还使用流式细胞仪、影像技术对病人及细胞样本进行了深入的分析，但因篇幅所限这里不再展示。点击“阅读原文”可跳转至Nature论文页面。