2008年迈阿密大学医学院的Glen N. Barber教授，在病毒感染天然免疫的研究中，发现了调控天然免疫的关键蛋白STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子），其不依赖TLRs，通过激活NF-kB 和 IRF3，产生1型干扰素（文献1）。

 

STING

 

STING是一种PRR（模式识别受体），位于先天免疫细胞APC内质网(ER)膜，后来也被发现在Naive T细胞和效应T细胞中表达。

 

识别DNA病毒和逆转录病毒的胞内DNA，以及肿瘤裂解产生的DNA。

 

1. STING识别cGAMP（cyclic dinucleotide guanosine monophosphate-adenine monophosphate),诱导IFN依赖抗病毒免疫。
2. STING识别细菌CDNs（cyclic dinucleotides), 诱导抗细菌免疫。
3. 肿瘤裂解产生的DNA激活cGAS,裂解DNA产生cGAMPs。cGAMPs被APC细胞和T细胞中的STING识别，诱导IFN依赖的抗肿瘤免疫。
    
    

STING抗感染免疫

 

 

1. 胞质DNA传感器cGAS与病毒DNA结合，并被TRIM56泛素化。G3BP1与cGAS相互作用，形成大的cGAS复合物。c GAS催化ATP和GTP，转化为2‘3cGAMP（一个循环的第二信使），与STING二聚体形成的配体结合结构域结合。结合结构域发生180°旋转，STING被激活。E3连接酶（如TRAF6或TRIM32），多泛素化组件与STING形成复合物。

2. 激活的STING从STM1解离，从内质网进入高尔基体，与TBK1作用，使IRF3磷酸化。磷酸化IRF3进入核内，激活转录因子，IFN表达。

3. STING激活NF-κB的确切机制还不是特别清楚。可能与TLR/IL-1R通路相关，引起IKK磷酸化，进而引起NF-κB磷酸化，入核，引起转录激活。

 

STING引起炎症性疾病和自身免疫性疾病

 

STING活化后，引起基因转录，IFN等促炎症细胞因子增加。过强的促炎症因子的增加，则引起炎症性疾病和自身免疫性疾病，如下图：

 

 

自身DNA释放，激活STING，引起SLE等自身免疫性疾病。

 

 

肺部感染，PM2.5，其他污染物，衰老等，引起上皮细胞损伤，释放DNA，被免疫细胞吞噬，活化STING，进而引起促炎症因子释放。损伤细胞释放DNA被APC吞噬后，也可以引起炎症小体组装，IL-1β产生，进而加重炎症。

 

感染性肺炎，老年衰老引起肺炎等，甚至COVID-19，可能都有关。

 

STING与肿瘤

 

STING驱动的炎症性肿瘤

 

二甲基苯并[α]蒽(DMBA)引起角质形成细胞DNA损伤，DNA泄露入胞浆，引起STING的缓慢激活，释放IL-1等细胞因子，结合受体，进一步引起细胞因子产生，引起炎症进展和肿瘤生长。

损伤的角质形成细胞被吞噬细胞吞噬，胞浆内DNA进入吞噬细胞，也会激活吞噬细胞的STING活化，细胞因子产生，炎症进展和肿瘤生长。

 

STING依赖性抗肿瘤细胞毒性T淋巴细胞(CTL)

 

 

死亡的肿瘤细胞被抗原提呈细胞（CD8α+DC)吞噬，触发吞噬细胞中STING依赖性细胞因子的产生，这有利于交叉递呈和抗肿瘤CTL反应。STING激动剂被证明具有强大的抗肿瘤活性(见药物开发概况）。

 

在免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中，STING信号具有关键作用（文献6，7）。多个STING激动剂（比如cGAMP）和免疫检查点抑制剂（K药，T药，伊匹单抗等）联合使用，在进行实体瘤，淋巴瘤，头颈部鳞癌临床研究。

 

STING药物开发概况

 

 

 

主要参考文献

1. Ishikawa, H. and Barber, G.N. (2008) STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 455, 674–678

2. T. Phelan, et al. Targeting of the cGAS-STING system by DNA viruses，Biochemical Pharmacology 174 (2020) 113831

3. Cerboni, S. et al. (2017) Intrinsic antiproliferative activity of the innate sensor STING in T lymphocytes. J. Exp. Med. 214, 1769–1785

4. Vijay Kumar，A STING to inflammation and autoimmunity，J Leukoc Biol. 2019;1–15.
5. Barber GN.，STING: infection, inflammation and cancer，Nat Rev Immunol. 2015 Dec;15(12):760-70.
6. Deng, L. et al. (2014) STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors. Immunity 41, 843–852
7. Wang, H. et al. (2017) cGAS is essential for the antitumor effect of immune checkpoint blockade. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 114, 1637–1642
8. Li et al.Regulating STING in health and disease， Journal of Inflammation (2017) 14:11
9. Sulayman Benmerzoug et al,Self-DNA Sensing in Lung Inflammatory DiseasesTrends in Immunology, August 2019, Vol. 40, No. 8