我怎么都没有想到，淋巴竟然会给进入淋巴的癌细胞发“免死金牌”，帮助癌细胞更高效地完成远处转移。

 

昨天，德州大学西南医学中心Sean J. Morrison领导的研究团队在顶级期刊《自然》发表重要研究成果。

 

他们发现，进入淋巴的癌细胞，会摄取淋巴中富含的油酸，并镶嵌到细胞膜中，形成一个对抗氧化应激的保护层，待癌细胞从淋巴进入血液之后，癌细胞的细胞膜就无惧血液的高水平氧化应激，进而避免癌细胞发生铁死亡[1]。

 

难怪很多癌细胞转移的第一步是进入淋巴，然后才进入血管[2，3]，原来是去“执法机构”要“免死金牌”去了。

 

▲ 论文页截图

 

我们都知道，淋巴组织是人体免疫系统的重要组成部分。

 

按说，淋巴系统是人体免疫系统官方指定的免疫细胞专用运行通道，但早在1864年，德国医生Rudolf Virchow就发现，免疫细胞的死对头癌细胞竟然喜欢借道淋巴系统，完成远处转移大业[4]。如今肿瘤的TNM分期系统，也是在这个基础上发展起来的。

 

其实原发肿瘤中的癌细胞也会散播到血管里，甚至通过血管就能完成远处转移。不过，科学家早就发现，癌细胞通过血液转移的效率非常低，很少有癌细胞能活着离开血管[5]。

 

导致癌细胞在血液中死亡的一个重要原因是氧化应激[6，7]。但是氧化应激是如何导致癌细胞死亡的，以及淋巴为何能保护癌细胞不受氧化应激的伤害，目前无人知晓。

 

这就是Morrison教授和他的博士生Jessalyn M. Ubellacker想要研究的问题。

 

▲ Sean J. Morrison（右）和Jessalyn M. Ubellacker

 

Ubellacker以人和小鼠的黑色素瘤为研究对象，通过静脉注射和淋巴结注射，证实淋巴结注射能形成更多的远处转移。而且无论是在免疫缺陷小鼠，还是在免疫正常的小鼠体内，Ubellacker都发现：相比于静脉注射，通过淋巴结注射的癌细胞存活率更高，形成的远处转移也更多。

 

上述实验现象暗示，癌细胞在淋巴里比在血液中更安全。

 

进一步检测注射到淋巴和血液中癌细胞的氧化应激水平之后，Ubellacker发现，血液中黑色素瘤细胞的活性氧（ROS）水平显著高于原发灶和淋巴中癌细胞的水平。这可能与血液的氧化性环境有关。

 

▲ 不同注射方式的转移效率

 

那么氧化应激究竟是如何伤害了血液中的癌细胞呢？

 

通过对比血液和淋巴中癌细胞中不同物质的氧化水平，Ubellacker发现血液中癌细胞表现出明显更高的脂质ROS水平。

 

一看到脂质过氧化这个结果，Ubellacker和她的同事立马就想到了铁死亡。因为铁死亡就是铁离子促进细胞膜脂质过氧化导致的[8]，而且血液中铁离子的浓度是淋巴的100多倍。

 

▲ 淋巴和血液铁离子的浓度差异

 

随后，Ubellacker利用铁死亡抑制剂（liproxstatin-1）和铁离子螯合剂分别证实了血液中的癌细胞确实是发生了铁死亡，而且铁死亡也确实影响了血液中癌细胞的转移效率。在注射进血液之前用铁死亡抑制剂处理癌细胞的话，可大幅提高癌细胞在远处形成转移灶的能力。

 

另外，用抗氧化剂预处理癌细胞的话，也能增加静脉注射癌细胞的转移能力，但对淋巴注射癌细胞转移能力没有影响。

 

此外，用自噬抑制剂、凋亡抑制剂和坏死抑制剂预处理癌细胞，均没有前述效果。以上数据均表明，癌细胞在血液中遭遇的铁死亡，确实严重限制了癌细胞的转移能力。

 

▲ 铁死亡抑制剂对转移的影响

 

那么淋巴对于癌细胞的铁死亡有什么影响呢？

 

既然铁死亡影响的是脂质的代谢，Ubellacker和她的同事就分别分析了淋巴和血液中癌细胞的脂质水平。

 

差异最大的是油酸。

 

淋巴中的黑色素瘤细胞中富集的油酸，是血液中癌细胞的近9倍。

 

油酸这玩意儿咱们那可真是太熟悉了，咱们天天吃的食用油里面就有不少。油酸是一种单不饱和脂肪酸，之前就有研究发现，油酸可以通过减少膜中可供氧化的多不饱和脂肪酸的数量或密度，抑制铁死亡[9，10]。

 

随后，研究人员就用油酸和亚油酸分别处理癌细胞，然后再注射到小鼠的血液中，结果油酸处理的癌细胞形成了更多的转移灶，而亚油酸和对照组一样，形成很少转移灶。这说明只有油酸有保护癌细胞免遭铁死亡的作用。

 

▲ 油酸和亚油酸对血液转移的影响

 

至于油酸是如何保护癌细胞的，Ubellacker发现癌细胞表达的ACSL3酶会把油酸稍作加工，就整合到癌细胞的细胞膜里面去了，进而减少膜中可供氧化的多不饱和脂肪酸的数量或密度，抑制铁死亡。

 

而且Ubellacker还进一步证实，把已经进入淋巴的癌细胞分离出来，再注射到小鼠血液中，与原发灶中分离到的癌细胞相比，在淋巴里面待过的癌细胞能形成更多的转移灶。

 

▲ 机制图

 

总的来说，Morrison团队的研究表明，进入淋巴的黑色素瘤细胞会被镶嵌一层对抗氧化应激的物质，使它们进入血液之后，能在高氧化水平下生存，免于铁死亡。

 

Morrison认为，他团队的研究成果帮我们解开了为什么癌细胞最开始最容易通过淋巴转移的谜底。这项研究成果还提示，针对淋巴的这一保护机制研发药物抑制癌症转移的治疗思路或许是可行的[11]。



 

参考文献：

[1].https://www.nature.com/articles/s41586-020-2623-z

[2].Pereira E R, Kedrin D, Seano G, et al. Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice[J]. Science, 2018, 359(6382): 1403-1407.

[3].Brown M, Assen F P, Leithner A, et al. Lymph node blood vessels provide exit routes for metastatic tumor cell dissemination in mice[J]. Science, 2018, 359(6382): 1408-1411.

[4].Virchow R. Die krankhaften Geschwülste; dreissig Vorlesungen: gehalten während des Wintersemesters 1862-1863 an der Universität zu Berlin[M]. Hirschwald, 1864.

[5].Vanharanta S, Massague J. Origins of metastatic traits.[J]. Cancer Cell, 2013, 24(4): 410-421.

[6].Piskounova E, Agathocleous M, Murphy M M, et al. Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells[J]. Nature, 2015, 527(7577): 186-191.

[7].K L G, Ibrahim M X, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).

[8].Dixon S J, Stockwell B R. The hallmarks of ferroptosis[J]. Annual Review of Cancer Biology, 2019.

[9].Magtanong L, Ko P J, To M, et al. Exogenous monounsaturated fatty acids promote a ferroptosis-resistant cell state[J]. Cell chemical biology, 2019, 26(3): 420-432. e9.

[10].Spitz D R, Kinter M T, Kehrer J P, et al. The effect of monosaturated and polyunsaturated fatty acids on oxygen toxicity in cultured cells[J]. Pediatric research, 1992, 32(3): 366-372.

[11].https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/the-secret-of-lymph-how-lymph-nodes-help-cancer-cells-spread.html