今日，辉瑞（Pfizer）公司宣布了在研新一代酪氨酸激酶抑制剂 lorlatinib 的 2 期临床试验完整数据，该药物在治疗 ALK 阳性和 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。Lorlatinib 有潜力成为肺癌和脑转移患者的有效多线治疗方案。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。NSCLC 占肺癌病例的 85%，转移性的 NSCLC 很难治疗。约 75% 的 NSCLC 患者属于转移性或晚期疾病，五年生存率只有 5%。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。

Lorlatinib 有潜力满足这一患者群体的需求。作为一款在研、新一代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，lorlatinib 已被证明在携带 ALK 和 ROS1 染色体重排的临床前肺癌模型中具有高度活性。Lorlatinib 是专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它 ALK 抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变。

▲Lorlatinib 的分子结构式（图片来源：MedChem）

Lorlatinib 在 2 期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的持久的疗效。该试验包含了 275 名 NSCLC 患者，根据生物标志物（ALK 阳性或 ROS1 阳性）和之前的治疗被归为 6 个队列。研究的主要终点是由独立中央审查（ICR）证实的客观缓解率（ORR）和颅内 ORR（IC-ORR）。

结果显示：

• ALK 阳性初治组：ORR 为 90%（27/30; 95% CI: 74, 98），IC-ORR 为 75%（6/8; 95% CI: 35, 97）；

• ALK 阳性且先前接受过 crizotinib 治疗组：ORR 为 69%（41/59; 95% CI: 56, 81），IC-ORR 为 68%（25/37; 95% CI: 50, 82）；

• ALK 阳性且先前接受过非 crizotinib 的 ALK 抑制剂治疗组：ORR 为 33%（9/27; 95% CI: 16, 54），IC-ORR 为 42%（5/12; 95% CI: 15, 72）；

• ALK 阳性且先前接受过 2 - 3 种 ALK 抑制剂治疗组：ORR 为 39%（43/111; 95% CI: 30, 49），IC-ORR 为 48%（40/83; 95% CI: 37, 59）；

• ROS1 阳性组：ORR 为 36%（17/47; 95% CI: 23, 52），IC-ORR 为 56%（14/25; 95% CI: 35, 76）

此外，lorlatinib 的耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度，可以通过减少剂量或与标准治疗结合来控制。

“今天发表的研究结果表明，lorlatinib 如果获批，可能是 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者通过多线治疗的有效方案。这是都是先前使用二代 ALK 抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的综合数据，这些患者目前几乎没有可用的治疗方案，”澳大利亚墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的主要研究者和肿瘤科医生 Benjamin Solomon 教授说：“控制脑转移对这些患者非常重要，也是治疗这种疾病的一个特别具有挑战的方面。我们在所有患者组中看到了良好的颅内反应，包括那些经过多次治疗的患者。”

▲辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官 Mace Rothenberg 博士（图片来源：Diario Médico）

“Lorlatinib 是通过转化研究和精准药物开发可以实现的一个卓越的例子。回想一下，Xalkori（crizotinib）是首个获批用于 ALK 阳性和 ROS1 阳性 NSCLC 患者的药物。通过理解使患者的肿瘤对 Xalkori 和其它 ALK 抑制剂产生耐药的突变，辉瑞的药物化学家能够设计出一种有可能克服耐药并抑制 ALK 的分子。我们对 2 期临床试验的结果感到非常鼓舞，该试验提供了 lorlatinib 在这种情况下的首例临床证据，”辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官 Mace Rothenberg 博士说。

2 期临床试验的结果将作为辉瑞与包括美国 FDA 在内的全球监管机构进行沟通的基础。FDA 于今年 4 月份为 lorlatinib 颁发了突破性疗法认定，治疗 ALK 阳性且先前接受过至少一种 ALK 抑制剂治疗的转移性 NSCLC 患者。Lorlatinib 的 3 期临床试验 CROWN 也于今年初开始招募患者。

参考资料：

[1] Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

[2] Pfizer 官网