靶向性的抗癌疗法：西妥昔单抗和帕尼单抗是晚期结直肠癌的主要治疗手段，结直肠癌是美国癌症相关死亡的第二大原因，然而很多患者机体中携带的遗传突变肿瘤常常会对这些抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体疗法产生耐受性，或者在患者治疗期间癌症会不断对疗法产生耐受性；因此研究人员不断在深入研究希望能够理解癌细胞内在耐药和获得性耐药的机制，而研究者主要将目光聚焦于基因突变上，比如能够激活突变发生的癌基因KRAS。

 

近日，来自范德堡大学医学中心的研究者就通过研究发现了癌细胞对药物西妥昔单抗产生耐药性的一种新型非遗传性原因，相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上。医学博士Robert Coffey说道，这就好像我们在灯柱底下看一样，我们不仅看到了基因，还发现了基因突变；我们所发现的是另外一种形式的耐受性，并不是由于基因突变，而是药物耐受性的一种表观遗传学模式所致。

研究者利用3D细胞培养系统来培养结肠癌细胞，最开始这些细胞对西妥昔单抗敏感，当接触西妥昔单抗四个月后，研究人员在培养系统中发现了耐药性的细胞克隆；随后研究人员对这些细胞进行研究来评估和西妥昔单抗耐药性相关的基因突变，但他们并未发现任何异常。一旦研究人员排除了任何已知的耐药性遗传原因后，他们对于一些有趣的发现越感兴趣，这就驱使他们会不断深入思考。

此外，研究者发现了名为MIR100HG的长链非编码RNA表达水平的增加，另外两种microRNAs：miR-100和miR-125b的表达水平也会增加；就好像基因一样，长链非编码RNAs和microRNAs是两种来自基因组的转录物，其并不会编码蛋白产生，但这些RNA能够协调复杂的表观遗传学过程来调节基因的表达。

研究者Coffey和其同事通过研究发现，miR-100和miR-125b能够共同抑制5种不同基因的表达，而这些基因是Wnt信号通路的负向调节子，移除这些“制动器”就能够增加Wnt信号强度，从而促进细胞增殖。当研究人员利用遗传和药理学抑制剂阻断Wnt信号通路时，他们就能够恢复培养中的小鼠结肠癌细胞和结直肠癌细胞对药物西妥昔单抗的反应性。此外，研究人员还对接受西妥昔单抗疗法并产生耐受性的结直肠癌患者机体中的肿瘤样本进行检测，结果发现，十分之六的患者机体中MIR100HG、miR-100和miR-125b的表达水平都上升了而且6名患者中有两名患者机体中的肿瘤发生了遗传突变，而且研究者还发现，遗传和表观遗传学耐药机制能够同时共同发生。

此外，研究人员还在头颈癌细胞系和其它结肠癌细胞系中也发现了相同的表观遗传学机制，研究结果表明，增加Wnt信号通路的表观遗传学调节或是一种癌细胞所使用的广泛机制，其能够帮助克服EGFR信号通路对癌细胞的治疗封锁。对于那些能获得西妥昔单抗的患者而言，研究人员需要评估MIR100HG的表达情况，如果其表达水平升高了，其就能够阻断Wnt信号。

目前并没有有效的药物能够阻断Wnt信号通路，但目前研究人员正在对大量不同的Wnt抑制剂进行试验；研究人员相信他们最终能够利用一种阻断Wnt信号的药物同西妥昔单抗联合使用来增强西妥昔单抗的作用效果或抑制癌症耐药性的产生。如今研究者Coffey及其同事正在使用3D培养系统来对其它结肠癌细胞系进行研究阐明其对药物产生耐受性的机制，同时研究人员也在开发其它方法来引入microRNAs的选择性阻断剂，初期研究结果显示，这种新型策略或能使得携带KRAS突变的结肠癌细胞系对西妥昔单抗变得敏感。

原始出处：Yuanyuan Lu,Xiaodi Zhao,Qi Liu, et al.lncRNA MIR100HG-derived miR-100 and miR-125b mediate cetuximab resistance via Wnt/β-catenin signaling.Nature Medicine(2017) doi:10.1038/nm.4424