一项来自德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究报道显示，由精神压力导致的慢性应激激素水平上升将可能促进 EGFR 突变类型的肺癌患者对常用肺癌治疗药物产生耐药。通过对临床患者数据的回顾性分析，β受体阻滞剂将可以用于延缓或预防患者对 EGFR 抑制剂的耐药。

这项近日发表在《Science Translational Medicine》上的研究，研究人员利用非小细胞肺癌细胞株和小鼠模型发现并验证了应激激素及通路对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药驱动。

Lung CA seen on CXR. Credit: James Heilman, MD/Wikipedia

美国每年被确诊为非小细胞肺癌的患者人数约有 16 万人，其中大约有 1.5 万患者属于 EGFR 突变的转移性类型，这些患者将可以从 EGFR 抑制剂治疗中获益。

胸部 / 头颈部肿瘤内科负责人 John V. Heymach 博士表示：“对于上述这些类型的 NSCLC 患者，起初 EGFR 抑制剂可以为他们带来良好的疾病改善，但是最终都会出现耐药。有些患者是由于 T790M 突变导致，对于其他类型的耐药突变仍没有获得很好的理解。”

Heymach 还称：“精神压力对癌症患者而言属于不良因素，这已被普遍接受。癌症确诊及之后需要面对的治疗的确会给患者带来不小的压力。研究结果显示，压力应激激素或许可以直接作用于癌细胞并促进了耐药的发生。而耐受性良好价格低廉的β- 受体阻断药或许可以用来改善患者对 EGFR 抑制剂的应答，这个概念还需要临床验证。”

在此前，已有研究人员确定了 EGFR 抑制剂耐药与免疫信号蛋白 IL- 6 之间的关联，而 IL- 6 是需要应激激素活化的。所以，研究人员基于此对应激激素信号是否会驱使产生 EGFR 抑制剂耐药进行了研究。

这项研究的主要作者、高级研究员 Monique B. Nilsson 博士解释道：“在人工培养的细胞株中，研究人员模拟了通常的 IL- 6 水平会升高的 EGFR 抑制剂耐药。应激激素，包括肾上腺素、去甲肾上腺素，会通过与β2 肾上腺素受体结合使某些特定信号通路激活，而导致 IL- 6 的升高。”

Nilsson 同时说：“这意味着身体其他部位（肺部或血管）的相同类型的应激激素感受受体同样存在于癌细胞中，也同样会激活这些部位的癌细胞。有趣的是，应激激素对 IL- 6 的诱导作用在非小细胞肺癌细胞中最为明显，我们的研究数据显示 EGFR 耐药突变和β2 肾上腺素受体间存在关联信号。”

在被移植了 EGFR 突变肿瘤细胞的的小鼠中，慢性应激加速了肿瘤的生长。同时，β2 肾上腺素受体的活化加速了 EGFR 抑制剂耐药，而这些现象是可以通过β阻断剂或 IL- 6 抑制剂逆转的。

基于已经取得的临床前数据，研究人员对可获得的临床样本进行了回顾性分析，临床样本取自临床 3 期试验的 ZEST、BATTLE 以及临床 3 期 LUX-Lung3 研究。

分析发现，在接受 EGFR 抑制剂治疗的患者中，相比低水平的 IL- 6 患者样本 11.5 个月的总生存期，更高水平的 IL- 6 预处理血浆样本是与总生存期不佳存在关联的，这类患者只有 4.8 个月的生存期数据。同时，相比不使用β阻断剂，接受β阻断药物治疗的患者血浆 IL- 6 水平更低。

在 LUX-Lung3 研究的患者中，相比化疗，通过使用 EGFR 抑制剂可以获得更长的无进展生存期（PFS），PFS 值分别为 6.9 月和 11.1 个月。对于研究中一些偶然服用了β阻断药物的患者，EGFR 抑制剂给他们带来了更好的获益，中位 PFS 达到了 13.6 个月，化疗只有 2.5 个月，这意味着疾病进展风险降低了 75%。

研究人员也承认，回顾性分析的数据是有限的，虽然回顾性结果与小鼠模型和 NSCLC 细胞株的发现相一致，但是未来仍需要进行随机研究再验证。

Heymach 表示：“如果β受体阻断药物真的可以延缓或预防患者对 EGFR 抑制剂的耐药，那就可以为这些患者提供口服的、价格低廉的β受体阻断剂，获得最大受益。”

研究人员已经计划在未来几年里就β受体阻断剂在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中进行前瞻性研究。