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今天独角兽生物技术公司Moderna宣布其治疗性肿瘤疫苗mRNA-4157将与默沙东的PD-1抗体Keytruda联用开始一期临床。这个叫做Keynote-063的一期临床将最多可能招募90名实体瘤患者，主要研究mRNA-4157单方（用于手术后患者）和与Keytruda组合（用于无法手术患者）的安全性、耐受性、和免疫原性。这是这家神秘私营公司的肿瘤免疫疫苗首次进入临床，是骡子是马有望很快揭晓。

药源解析

Moderna是一家高调而神秘的企业，外界除了知道mRNA这个技术平台外不大知道他们具体在做什么。他们RNA递送系统的专利问题也一直不是非常透明，但似乎没有影响投资者信心。Moderna虽然尚未上市但已经和多家大药厂合作、并募集近50亿美元资金，两周前刚与阿斯列康合作开发VEGF mRNA药物用于心衰。与默沙东的合作开始于2015年，默沙东先后投入3亿美元，现在到了考验这个投资的时候。

RNA疫苗比DNA疫苗更安全、更容易表达（不需要进入细胞核）、生产也相对容易，但RNA免疫原性强、也更不稳定。但现在的技术已经可以基本解决这两个问题，更大的问题可能是抗原的选择。mRNA-4157由20个mRNA组成，这来自对病人肿瘤和血液基因测序后比较得出的最可能是肿瘤特异的所谓肿瘤新抗原。现在预测能产生足够免疫应答的新抗原技术尚在完善中，重要的新抗原可能被漏掉，疗效欠缺、选择特异性欠缺的抗原可能被选中而造成安全性问题。肿瘤不同部位的变异克隆也可能不同，需要多少抗原能产生足够免疫应答也不完全清楚。但默沙东认为现在技术已经足够成熟可以入场参与搞清这些技术细节。

核酸肿瘤疫苗的开发目前胜少负多，除了基于树状细胞的DNA疫苗Provenge外尚没有其它上市药物，虽然有一些动物mRNA疫苗已经上市。昨天Argos的mRNA疫苗在一个肾癌三期临床显示诱导免疫应答，股票一度上扬70%，但今天基本都吐出去了。这个三期今年二月几乎被判了死刑，因为中期分析显示疗效机会很小。Argos的技术没有预测新抗原这一步，而是直接提取肿瘤的mRNA，由患者免疫系统决定袭击哪些抗原。近几年Aduro的GVAX/CRX-207组合、Celldex的Rintega、Agenus的Prophage G-200也先后失败。

RNA疫苗因为和DNA和蛋白疫苗比有诸多优势，所以最近几年吸引了不少大药厂注意。基因泰克去年斥资3.1亿美元与德国生物技术公司BioNTech合作，上个月礼来与另一家德国公司CureVac签订了18亿美元的合作意向，这两家都是mRNA领域的主要竞争者。虽然mRNA仍有很多技术细节需要搞清楚，但是现在关键零件似乎都已齐全，如RNA化学修饰、递送技术、测序成本大幅下降、和诸多解除免疫抑制药物和细胞疗法的先后上市可参与组合。希望mRNA的运气好于DNA疫苗，早日成为新一代个体化肿瘤治疗技术。