有这么一个基因，它的突变在 50% 的癌症里都存在，也是目前我们所知的和癌症关系最大的单基因突变 [1]。

它就是 p53。

因为与癌症的密切关系，有不少科学家都把 p53 突变作为研究的重点。但是 p53 功能何其多，开发矫正药物也是难上加难 [2,3]，奇点糕得实话实说——距离临床还远着呢。

既然矫正的挑战难度太高，我们是不是可以想办法从源头消灭这种突变呢？

11 月 13 日发表的《自然通讯》上，德国德累斯顿工学院科学家带来了一项“黑科技”。他们开发出了一种 “p53 报警器”，能够监测细胞中 p53 的正常功能，一旦 p53 发生突变，它将立刻启动“自毁程序”，炸掉这个要“叛变”的细胞 [4]。

在正常的情况下，p53 保持低调，但是一旦细胞产生状况，p53 马上就挺身而出顶在一线。P53 蛋白具有很多功能，像帮助 DNA 修复啦、调节细胞周期啦，DNA 损伤没得救了，它还负责启动细胞凋亡程序，让细胞走得有尊严。从结果来看，p53 倒是更像个转录因子，能够影响超多基因的表达。有研究数据表明，p53 工作的时候，能影响上千个基因的表达 [5]。

看看，p53 能管这么多事儿

但是，这就很令人惊讶了——如此重要的一个基因，竟然并不是细胞生存必需的。事实上，没有 p53 基因的小鼠一样能够长大成鼠，唯一不同的就是更容易得癌症罢了 [6]。或许也正是因为 p53 突变并不会带来什么直接的表现，我们不能尽早发现，才让一批又一批的细胞投敌吧。

那我们能不能把细胞改造一下，让它们没 p53 就活不了呢？

本项研究的通讯作者之一，Frank Buchholz 教授想到了近年来火热的合成生物学。利用合成生物学的思路，设计一个“报警器”，让它感应 P53 蛋白，这样只要 p53 不正常在岗，细胞立马完蛋，从源头上就遏制了它们叛变的心。

Frank Buchholz

这个报警器设计起来倒也不难，毕竟 p53 能影响一千多个基因呢，有的受 P53 抑制，有的则受刺激，把它们的启动子剪出来，科学家就 get 到了一批天然的检测器。

那我们用什么来精准干掉细胞呢？

不知道大家了不了解“自杀基因”系统，这里 Buchholz 教授选择的是单纯疱疹病毒胸苷激酶基因 / 更昔洛韦（HSV-TK/GCV）系统。简单来说，HSV-TK 表达的是一种酶，能够促进 GCV 产生化学反应。GCV 本来是一种没啥大碍的化合物，但是经过这个酶一催化啊，它立刻就变身杀手，chuachuachua 的就把细胞干掉了。自杀基因系统常被用来治疗肿瘤和感染，HSV-TK/GCV 则是目前使用的最广泛、最标准的一种。

研究者把报警器放进细胞里，再给细胞喂点 GCV。只要 p53 还在岗，报警器就什么也不做；但是只要 p53 突变，细胞有叛变倾向，报警器立刻启动，自杀基因瞬间就把清水（GCV）变毒酒，细胞也甭考虑敌方开的条件了，直接拜拜了您那。

不过这也有个新疑问，P53 正常情况下不是表达量很低吗，检测器够灵敏吗？会不会 p53 仍然在那干活，只是工作业绩不突出，就连累细胞被无辜裁员了啊？

不用担心，聪明的科学家也想到了这个问题。毕竟保存有生力量最重要，Buchholz 教授特地给报警器装了一个信号放大的装置，省得报警器一时近视，错把队友当敌人。

具体是怎么做的呢？想要抑制一个基因的表达，科学家有很多的方法，其中的一个就是利用短发卡 RNA（shRNA）沉默目标基因。于是 Buchholz 教授设计了一个专门靶向 HSV-TK 基因的 shRNA，只要 p53 还工作，它就陪着上班，丝毫不给 HSV-TK 表现的机会；p53 罢工它也休息，舞台就让给 HSV-TK 了。这样即使很少量的 P53 蛋白也足以抑制 HSV-TK，把它的表达量控制在一个很低的水平上，以防误伤正常细胞。

p53 正常时，二者共同抑制 HSV-TK 表达，细胞存活（上）

p53 突变时，启动 HSV-TK 表达，将 GCV 转化为细胞毒性药物，细胞死亡（下）

这样我们就得到一个灵敏又有效的 p53 报警器了！那它实际用起来效果怎么样呢？

研究者给 p53 突变了的癌细胞和没突变的癌细胞都安上报警器，给同一只小鼠种上，再给小鼠打点 GCV。嘿，还别说，这玩意挺灵的，p53 没突变那边肿瘤岿然不动，突变的肿瘤却死光光啦。

右：注射 GCV 的小鼠 86 天 /82 天，可见敲除 p53 基因的肿瘤（L）在报警器作用下停止生长、体积缩小；p53 正常的肿瘤（R）继续生长

左：对照组小鼠 77 天 /56 天

“我们开始治疗癌症的时候，这些癌细胞往往已经发展很久了。” Buchholz 教授说，“p53 报警器首次实现了早期主动干预。具有 p53 突变的细胞，可以在很早的时候被选择性地检测出来消除掉，避免它们向癌细胞转化。”[7]

同时研究者也表示，要将 p53 报警器应用于临床，还有很长的路要走。转染方式、对 p53 的识别水平、自杀基因系统的选择等等都是需要考虑的问题。

奇点糕觉得，p53 报警器除了杀肿瘤，稍微修改一下，把自杀基因换成绿色荧光蛋白（GFP）之类的标记物，也可以用来做检测嘛，不管是做药物筛选还是组织检测，应该都挺方便的。

p53 敢突变就绿了