登记号：	CTR20190053
适应症：	实体瘤骨转移和骨巨细胞瘤
试验通俗题目：	GB223 注射液1期临床试验
试验专业题目：	评价GB223 在实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征的剂量递增I 期临床研究
试验方案编号：	GB223-002；v1.0；2018 年10 月31 日
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	GB223
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 嘉和生物药业有限公司/
联系人姓名：	程慧暘
联系人电话：	18930836805	联系人Email：	chenghuiyang@walvax.com
联系人邮政地址：	上海浦东张江高科技园区张衡路1690弄3号楼	联系人邮编：	201203
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的：评价GB223在实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤中的安全性和耐受性，并确定 GB223用于实体瘤骨转移患者和用于实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤患者的II期临床研究推荐剂量（ recommended phase phase II dose, RP2D dose）。
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： I期 设计类型： 单臂试验 随机化： 随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄18 -75周岁（含18 和75周岁）， 周岁）， 性别不限 ； 2 理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书； 3 以下患者：经组织学或病理学证实的晚期实体瘤患者并伴有骨转移，且研究者判定患者自首剂给药前14天至研究期间不需要改变肿瘤治疗方案（包括内分泌治疗）同时也征得患者同意；注：骨转移需由首剂给药前3个月内有记录的放射影像学证据明。可接受的放射影像学证据包括X线检查、计算机层析成像 [CT]、磁共振成像[MRI])、骨扫描和正电子发射层析成像/计算机层析成像[PET/CT]（如果PET和CT 的结果是一致）；或经组织学或病理学证实的复发的、不能或不适合进行手术治疗的骨巨细胞瘤患者，且至少有一处可测量病灶（根据RECIST1.1标准）； 4 美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOGPS）（附录三）≤2分； 5 预期生存时间≥6个月； 6 有良好的器官功能，符合下列标准： 血液学指标：中性粒细胞绝对值≥1.5×10 9/L；白细胞≥3.0×10 9/L；血小板 ≥100×10 9/L ；血红蛋白≥90g/L ；肝功能：血清天门冬氨酸基转移酶 AST和血清丙氨酸基转移酶ALT≤2.0倍正常上限（ULN）[肝转移者≤5 .0倍ULN] ；血清总胆红素≤1.0倍ULN； 肾功能：肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率（用Cockcroft -Gault 公式计算，附录四）≥50ml/min； 血清钙（或经白蛋蛋校正后的血清钙）≥2.0mmol/L（8.0mg/dL）且≤2.9mmol/L（11.5mg/dL）；在抽血用于血清钙筛查测定前至少8小时内，受试者不得应用钙补充剂； 血清磷在正常值范围内或异常但无临床意义； 7 若为女性，则必须手术绝育、绝经后或愿意在治疗期间以及治疗后6个月内采取有效避孕措施；若为男性，则必须为手术绝育男性，或者愿意在治疗期内以及治疗后6个月内采用有效避孕方法。育龄期女性在入选前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性； 8 可以按期随访，能够与研究者作良好的沟通并能够依照研究规定完成研究；
排除标准	1 既往使用过地诺单抗（ Denosumab）； 2 首剂给药前2个月内使用过双膦酸盐药物； 3 首剂给药前6个月内使用过除地诺单抗以外的其他RANKL靶点药物、降钙素类药物、锶盐、甲状旁腺素或衍生物、氟化物及骨保护素或预计在研究期间接受全身性皮质类固醇治疗； 4 既往发生过或正患颌骨骨髓炎或颌骨坏死，处于活动期、需要进行口腔手术的牙病或颌骨病，牙科手术或口腔手术伤口还没有愈合好，或已计划在研究期间进行有创的牙科操作； 5 既往发生过或正患颌骨骨髓炎或颌骨坏死，处于活动期、需要进行口腔手术的牙病或颌骨病，牙科手术或口腔手术伤口还没有愈合好，或已计划在研究期间进行有创的牙科操作； 6 符合其中任何一项者：既往有甲状旁腺功能亢进或减退病史；接受过甲状腺手术或甲状旁腺手术；甲状旁腺激素或TSH或FT3或FT4异常（异常但无临床意义者可入选）； 7 既往有吸收不良综合征、小肠切除病史者； 8 既往治疗的急性毒性反应尚未恢复至NCI CTCAE v5.0标准2级水平（脱发除外）； 9 首剂给药前 6个月内发生过长骨骨折； 10 首剂给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、美国纽约心脏病学会（NYHA）（附录五）分级为2级以上的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性脑缺血发作； 11 对于骨巨细胞瘤患者，正在接受其他的针对骨巨细胞瘤治疗（如放化疗、介入栓塞 等）； 12 首剂给药前1个月内进行过骨科手术或骨相关放射治疗，首剂给药前2个月内进行过骨放射性同位素治疗，或计划在试验期间对骨进行放疗或者外科手术； 13 患有骨肉瘤或骨棕色瘤； 14 有中枢神经系统转移的症状/体征，或影像学证实有明确的肿瘤中枢神经系统转移（临床症状稳定者除外）； 15 符合其中任何一项者：目前患有除实体瘤骨转移和骨巨细胞瘤以外的其他影响骨代谢的疾病者如类风湿关节炎，或需要进行系统性类固醇或免疫抑制剂治疗者（患有白癜风或已治愈的儿童哮喘/特异性反应的受试者例外，可考虑入组。间接性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不应被排除）； 16 当前有任何症状、体征或实验室检查异常提示可能存在急性或者亚急性感染者（如发热、咳嗽、尿急、尿痛、腹痛、腹泻、皮肤感染性伤口等）； 17 患有未控制的并发性疾病包括但不限于：持续的或活动性感染；即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；不稳定的肝脏疾病（包括但不限于腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、试管或胃静脉曲张或持续性黄疸）；胆道疾病（Gilbert综合征和无症状的胆道结石除外）；代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险；可能会导致以下结果的其它急性或慢疾病实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读； 18 患有以下心脏疾病者：筛选期ECG QTcF QTcF >450 msec（男性），或>470 msec（女性）（以Fridericia公式计算）；右束支传导阻滞+左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞；先天性长QT综合征或具有不可预料的心源性猝死家族史；患有室性快速性心律失常或具有室性快速性心律失常病史；具有明显临床意义的心动过缓（< 50次/分）；需要使用仪器治疗的心律失常 ；其它具有明显临床意义的心脏病； 19 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋（TP）抗体、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性；经乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原和乙肝病毒DNA检测提示活动性乙肝； 20 符合其中任何一项者：过敏性体质，已知对试验药成分过敏者或对任何药物或食物过敏史或花粉过敏史者，血清免疫球蛋白E（IgE）检查异常者； 21 经询问有药物滥用史或吸毒史者； 22 精神 障碍者或依从性差者； 23 哺乳期或妊娠期妇女； 24 目前已入选其他药物或器械临床研究；或既往参加过的临床研究结束时间距首剂给药时未满 30天，或5个半衰期，或生物学效应的持续时间以时间长者为准； 25 其它严重的神经或代谢功能障碍；体检或实验室检查结果中出现禁忌使用研究药物，或存在使受试者处于治疗相关并发症高风险的可疑疾病或症状迹象； 26 研究者认为由于除以上之外的各种原因不适合参加本临床试验者；
目标入组人数	国内试验:约24-36人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 GB223 注射剂；规格（70mg:1ml）；皮下注射给药，单次给药研究：D0给药一次 。多次给药研究：实体瘤骨转移患者，D0、D7、D14和D28各给药一次； 骨巨细胞瘤患者，D0、D7、D14和D28各给药一次，之后Q4W给药。低剂量组。 2 GB223 注射剂；规格（70mg:1ml）；皮下注射给药，单次给药研究：D0给药一次 。多次给药研究：实体瘤骨转移患者，D0、D7、D14和D28各给药一次； 骨巨细胞瘤患者，D0、D7、D14和D28各给药一次，之后Q4W给药。中剂量组。 3 GB223 注射剂；规格（70mg:1ml）；皮下注射给药，单次给药研究：D0给药一次 。高剂量组。
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 GB223在实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤患者中的安全性 整个试验过程中。 安全性指标 2 GB223在实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤患者中的耐受性 给药后28天内。 安全性指标 3 不良事件 整个试验过程中。 安全性指标 4 严重不良事件 整个试验过程中。 安全性指标 5 生命体征 筛选期及给各次随访期，直至终止治疗或提前退出研究7天内。 安全性指标 6 12导联心电图 单次给药：给药期和随访阶段D-1、D0、D3±1d、D14±1d、D28±1d、D42±3d、D56±3d、D70±3d、D84±3d及提前退出访视后7天内。 安全性指标 7 12导联心电图 多次：实体瘤骨转移D-1、D0、D1±1h、（D7、D14、D28）+1d、（D42、D56、D70、D84、D98、D112、D126、D140）±3d，D56给药后2016h及提前退出访视后7天内 安全性指标 8 12导联心电图 多次给药研究-骨巨细胞瘤患者：D-1、D0、D1±1h、（D7、D14、D28）+1d、（D42、D56、D70、D84）±3d、D112以后每给药周期第1天±3d及提前退出访视后7天内。 安全性指标 9 实验室检查 单次给药： 给药期和随访阶段D-1、D3±1d、D14±1d、D21±1d、D28±1d、D28±1d、D56±3d、D84±3d及提前退出访视后7天内。 安全性指标 10 实验室检查 多次给药：实体瘤骨转移患者筛选期D-1、给药期和随访阶段D1±1h、D7±1d、D7±1d、D28+1d、D56±3d、D84±3d、D140±3d、D56给药后2016h及提前退出访视后7天内。 安全性指标 11 实验室检查 多次给药：骨巨细胞瘤患者给药期和随访阶段D-1、D1±1h、D7±1d、D14±1d、D28+1d、D56±3d、D84±3d、D112~以后每给药周期第1天±3d及提前退出访视后7天内。 安全性指标 12 特殊关注的不良事件 整个试验过程中。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单次给药药代参数包括AUC0-t，AUC0-∞，Cmax，Tmax，Vz/F，Ke，t1/2z，CL等 D0（给药前1h内）、D1、D7、D14、D21、D28、D42、D56、D84。 安全性指标 2 多次给药药代动力学参数包括AUC0- tau和蓄积比AR等 实体瘤骨转移患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前，和D1、D42、D84、D112及D140。 安全性指标 3 多次给药药代动力学参数包括AUC0- tau和蓄积比AR等 实体瘤骨转移患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前，和D1、D42、D84、D112及D140。 有效性指标 4 单次给药血清骨特异性碱性磷酸酶[BALP]水平相对基线水平的变化 D0（给药前1h内）、D1、D7、D14、D21、D28、D42、D56、D84。 有效性指标 5 多次给药血清骨特异性碱性磷酸酶[BALP]水平相对基线水平的变化 实体瘤骨转移患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前，和D1、D42、D84、D112及D140。 有效性指标 6 多次给药血清骨特异性碱性磷酸酶[BALP]水平相对基线水平的变化 骨巨细胞瘤患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前和D1、D42、D84。 有效性指标 7 单次给药尿肌酐校正的尿I型胶原N端肽[uNTx/Cr]水平相对基线水平的变化 在D0（给药前1h内）、D1、D7、D14、D21、D28、D42、D56、D84。 有效性指标 8 多次给药尿肌酐校正的尿I型胶原N端肽[uNTx/Cr]水平相对基线水平的变化 实体瘤骨转移患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前，和D1、D42、D84、D112及D140。 有效性指标 9 多次给药尿肌酐校正的尿I型胶原N端肽[uNTx/Cr]水平相对基线水平的变化 骨巨细胞瘤患者：D0、D7、D14、D28及D56给药前和D1、D42、D84。 有效性指标 10 抗药抗体（ADA） 单次给药：D0（给药前1h内）、D14、D28、D42、D56及D84。 安全性指标 11 抗药抗体（ADA） 多次给药 实体瘤骨转移患者：D0、D14、D28及D56给药前，和D42、D84及D140。 安全性指标 12 抗药抗体（ADA） 多次给药 骨巨细胞瘤患者：D0、D14、D28、D56及后续每8周给药前，和D42、D84。 安全性指标 13 中和抗体（Nab） 单次给药：D0（给药前1h内）、D14、D28、D42、D56及D84。 安全性指标 14 中和抗体（Nab） 多次给药 实体瘤骨转移患者：D0、D14、D28及D56给药前，和D42、D84及D140。 安全性指标 15 中和抗体（Nab） 多次给药 骨巨细胞瘤患者：D0、D14、D28、D56及后续每8周给药前，和D42、D84。 安全性指标 16 实体瘤骨转移患者和骨巨细胞瘤患者在研究期间发生的骨相关事件（SREs） 整个试验过程中。 有效性指标 17 骨巨细胞瘤患者的肿瘤客观缓解率（Objective response rate, ORR） 每12 周（±7 天）进行一次肿瘤疗效评估，直至疾病进展、研究结束、死亡或失访。 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

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1、主要研究者信息

姓名 石远凯，医学博士 职称 主任医师，教授 电话 010-87788701 Email syuankaipumc@126.com 邮政地址 北京市朝阳区潘家园南里17号 邮编 100021 单位名称 中国医学科学院肿瘤医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 中国医学科学院肿瘤医院 石远凯 中国 北京 北京 2 江苏省人民医院 殷咏梅 中国 江苏省 南京 3 上海市第一人民医院 王红霞 中国 上海 上海

序号	名称	审查结论	审查日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2018-12-25

进行中 （尚未招募）