登记号：	CTR20190582
适应症：	携带EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌
试验通俗题目：	TAK-788治疗EGFR 20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌的研究
试验专业题目：	非小细胞肺癌患者口服EGFR/HER2抑制剂TAK-788（AP32788）的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的I/II期研究
试验方案编号：	AP32788-15-101；第5.0版
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	TAK-788胶囊
药物类型：	化学药物

申办者名称：	1 /Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2 /Mayne Pharma Inc. 3 武田药品（中国）有限公司/Takeda Pharmaceutical (China) Company Limited
联系人姓名：	杨帆
联系人电话：	010-84687166	联系人Email：	fan.yang4@takeda.com
联系人邮政地址：	北京市朝阳区新源南路8号启皓北京西塔2层	联系人邮编：	100027
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的：在患有携带EGFR框内20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC并且至少接受过局部晚期或转移性NSCLC 1线治疗的患者中，根据IRC评估，通过确认ORR确定TAK-788的疗效。
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： II期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国际多中心试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 经组织学或细胞学证实为局部晚期（并且不是针对性治疗的候选人）或转移性疾病（IIIB或IV期）的NSCLC。 2 必须有足够的肿瘤组织进行分析（具体要求见《实验室手册》），首选在最近一次既往治疗期间进展后获得的肿瘤组织。 3 必须有根据RECIST v1.1确定的可测量的疾病。 4 年龄≥18岁的男性或女性患者。对于日本患者，年龄应≥20岁。 5 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1分。 6 预期最短寿命≥3个月 7 肾功能和肝功能良好，定义标准如下：a. 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（对于Gilbert综合征患者或者如果肝功能异常是基础恶性肿瘤所致，则可接受≤3.0×ULN）；b. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果肝功能异常由基础恶性肿瘤所致，则可接受≤5×ULN）；c. 肌酐清除率估计值≥30 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式进行计算）；d. 血清白蛋白≥2 g/dL；e. 血清脂肪酶／淀粉酶≤1.5×ULN。 8 骨髓功能良好，定义标准如下：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 × 109/L；b. 血小板计数≥75×109/L；c. 血红蛋白≥9.0 g/dL。 9 筛选时心电图（ECG）的QT间期正常，定义为QTcF≤450 ms（男性）或≤470 ms（女性）。 10 在TAK-788首次给药时，既往治疗导致的所有毒性均已消退至≤1级[根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0[18]），或已消退至基线水平。注：如果认为不可逆，允许存在与治疗相关的＞1级脱发或与治疗相关的2级周围神经病变。 11 女性患者：在筛选访视前绝经至少1年，或手术绝育，或如果其具有生育能力，必须同意自签署知情同意书至研究药物末次给药后30天内同时使用1种高效的非激素避孕方法和另外1种有效的（屏障）避孕方法，或同意实施真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。（周期性禁欲[例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。）。男性患者，即使已接受过手术绝育（即，输精管切除术后状态）：同意在整个研究期间至研究药物末次给药后30天内使用有效的屏障避孕法，或同意实施真正的禁欲，该方法应与受试者首选及一般生活方式一致。（周期性禁欲[例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法]、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。） 12 已签署知情同意书并注明日期，表明受试者已知晓研究的所有相关方面。 13 愿意和能够遵守预定的访视和研究程序。 14 记录了通过本地测试证实的EGFR框内20号外显子插入（包括A763_Y764insFQEA、V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH，或者任何其他框内20号外显子插入突变），并且有足够的肿瘤组织可用于中心实验室分析（参见《实验室手册》）。EGFR 20号外显子插入突变可以是单独突变或合并其他EGFR或HER2突变。注意：患者入组无需得到中心实验室确认。 15 脑转移患者符合以下标准可以纳入：接受过手术和／或放射治疗，并且在TAK-788首次给药前7天内无需皮质类固醇来控制症状即可达到稳定状态。 16 必须至少接受过局部晚期或转移性疾病的1线治疗并且不超过2种局部晚期或转移性疾病全身抗癌化疗方案的治疗。注：如果已给药至少1个周期，则将计入全身性抗癌化疗方案。用作维持治疗的新抗肿瘤化疗将被计入新的治疗方案。如果在入组前＜12个月完成（新）辅助治疗，则新辅助或辅助全身性抗癌化疗将被计入既往治疗方案。允许入组接受过EGFR TKI既往治疗的患者，但在既往TKI治疗期间被研究者或治疗医师评价为客观缓解并随后进展的患者除外。
排除标准	1 既往接受过TAK-788。 2 在TAK-788首次给药前≤14天，接受过小分子抗癌治疗（包括细胞毒性化疗和研究药物）（可逆性EGFR TKI[即厄洛替尼或吉非替尼]除外，允许在TAK-788首次给药前7天内使用这些药物）。 3 在TAK-788首次给药后28天内接受抗肿瘤单克隆抗体治疗（包括免疫治疗）。 4 诊断除NSCLC以外的其他原发性恶性肿瘤，但以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌；有明确治疗的非转移性前列腺癌；或其他原发性恶性肿瘤患者自诊断该原发恶性肿瘤后至少3年内明确无复发。 5 在TAK-788首次给药前≤14天内接受过放疗。允许首次给药之前7天内进行过SRS、体部立体定向放射治疗、和胸部及脑部以外的姑息性放疗。 6 在TAK-788首次给药前2周内接受过强效CYP3A抑制剂或强效CYP3A诱导剂。 7 TAK-788首次给药前28天内进行过大手术。允许进行小的外科手术，例如导管放置或微创活检。 8 在筛选时存在症状性CNS转移（脑实质或软脑膜），或在TAK-788首次给药前7天内存在需要使用皮质类固醇控制症状的无症状疾病。 9 当前有脊髓压迫（有症状或无症状，并通过放射影像学检查发现）或软脑膜疾病（有症状或无症状）。 10 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：a. 研究药物首次给药前6个月内发生心肌梗死（MI）；b. 首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛；c. 首次给药前6个月内发生充血性心力衰竭（CHF）；d. 具有临床意义（由主治医生确定）的房性心律失常病史；e. 任何室性心律失常病史；或f. 在首次给药前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 11 有已知的未经控制的高血压病史。高血压患者在入选研究时应接受血压控制治疗。 12 QTcF间期延长，或正在接受已知与发生尖端扭转型室性心动过速相关的药物治疗。 13 有持续或活动性感染，包括但不限于：需要IV抗生素治疗，或有已知的HIV感染史。如无病史则不需检查。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者如果血浆中HBV DNA低于1000拷贝／mL，则允许入组。抗HCV抗体阳性的患者（HCVAb）只有当血浆中无法检出HCV RNA时方可入组。 14 目前存在间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或药物相关性肺炎，或有这些疾病病史。 15 在筛选期间处于泌乳期和哺乳期，或尿液或血清妊娠试验阳性的女性患者。注：哺乳期女性患者如果停止哺乳，则有资格参加研究。 16 存在可能影响TAK-788口服吸收的胃肠道疾病或病症。 17 存在经研究者判断可能危害患者安全或干扰药物安全性评价的任何疾病或情况。
目标入组人数	国际多中心试验:总体91人， 中国18人；
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 TAK-788胶囊 胶囊剂；40mg；口服，一天一次，每次160mg剂量，直至发生研究者认为需要替代治疗的PD、不可耐受毒性或其他停药标准。
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由IRC根据RECIST v1.1评估的确认ORR。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者根据RECIST v1.1评估的确认ORR。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 2 由IRC和研究者评估的缓解持续时间。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 3 由IRC和研究者评估的至缓解时间。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 4 由IRC和研究者根据RECIST v1.1评估的DCR（最佳缓解为完全缓解[CR]，部分缓解[PR]或SD的患者百分比）。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 5 由IRC和研究者评估的PFS。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 6 总生存期。 治疗期间每2个周期一次，直至第14周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 7 通过EORTC QLQ-C30评估的总体生活质量（总体健康状态／QoL量表）相较于基线的变化以及基于QLQ-LC13评估的呼吸困难量表评分相较于基线的变化。 治疗期间每周期一次，直至第15周期；此后每3个周期一次，直至治疗结束。 有效性指标 8 不良事件（AE）；实验室检查值；生命体征；体格检查结果。 治疗期间每周期一次，治疗3年后每3个周期一次，直至治疗结束。 安全性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    有
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

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2019-02-08国际

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1、主要研究者信息

姓名 周彩存，医学博士 职称 主任医师 电话 +86 13311707262 Email caicunzhou@aliyun.com 邮政地址 上海市杨浦区政民路507号 邮编 200433 单位名称 上海市肺科医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 上海市肺科医院 周彩存 中国 上海 上海 2 北京肿瘤医院 方健 中国 北京 北京 3 中国人民解放军总医院 第五医学中心（原名称中国人民解放军第307医院） 刘晓晴 中国 北京 北京 4 吉林省肿瘤医院 程颖 中国 吉林 长春 5 浙江大学医学院附属第一医院 周建英 中国 浙江 杭州 6 吉林大学第一医院 崔久嵬 中国 吉林 长春 7 首都医科大学附属北京胸科医院 李宝兰 中国 北京 北京 8 河南省肿瘤医院 赵艳秋 中国 河南 郑州 9 广东医科大学附属医院 杨志雄 中国 广东 湛江 10 湖北省肿瘤医院 胡艳萍 中国 湖北 武汉 11 China Medical University Hospital Hsia, Te-Chun 中国 台湾 Taichung 12 National Taiwan University Hospital Yang, Chih-Hsin (James) 中国 台湾 Taipei 13 National Taiwan University Hospital - YunLin Branch Chen, Chung-Yu 中国 台湾 Douliu City 14 National Cheng Kung University Hospital Su, Wu-Chou 中国 台湾 Tainan 15 Taichung Veterans General Hospital Chang, Gee-Chen 中国 台湾 Taichung 16 Centre Leon Berard Perol, Maurice 法国 RHONE-ALPES Lyon Cedex 08 17 Hopital de la Timone Barlesi, Fabrice 法国 PROVENCE ALPES COTE D'AZUR Marseille 18 Gustave Roussy Besse, Benjamin 法国 ILE-DE-FRANCE Villejuif Cedex 19 Hopital Albert Calmette Cortot, Alexis 法国 NORD PAS-DE-CALAIS Lille 20 Hopital Pontchaillou Lena, Herve 法国 BRETAGNE Rennes cedex 9 21 Thoraxklinik Heidelberg Thomas, Michael 德国 BADEN-WUERTTEMBERG Heidelberg 22 Kliniken der Stadt Koeln-Krankenhaus Koeln Merheim Engel-Riedel, Walburga 德国 NORDRHEIN-WESTFALEN Koln 23 Pius Hospital Oldenburg Griesinger, Frank 德国 NIEDERSACHSEN Oldenburg 24 HELIOS Klinikum Emil von Behring Kollmeier, Jens 德国 BERLIN Berlin 25 Universitatsklinikum Frankfurt Sebastian, Martin 德国 HESSEN Frankfurt am Main 26 Universitaet zu Koeln Wolf, Jurgen 德国 NORDRHEIN-WESTFALEN COLOGNE 27 Istituto Di Ricovero E Cura A Carattere Scientifico - Istituto Europeo Di Oncologia De Marinis, Filippo 意大利 MILANO MILANO 28 Centro di Riferimento Oncologico di Aviano Bearz, Alessandra 意大利 PORDENONE AVIANO 29 Azienda USL della Romagna Cappuzzo, Federico 意大利 RAVENNA RAVENNA 30 Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori Delmonte, Angelo 意大利 FORLI-CESENA Meldola 31 Istituto Clinico Humanitas Finocchiaro, Giovanna 意大利 MILANO Rozzano 32 Azienda Ospedaliero - Universitaria San Luigi Gonzaga Novello, Silvia 意大利 Rozzano Orbassano 33 Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma Tiseo, Marcello 意大利 PARMA PARMA 34 Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori - Milano Garassino, Marina 意大利 MILANO MILANO 35 Samsung Medical Center Ahn, Myung Ju 韩国 GYEONGGI-DO Seoul 36 Seoul National University Bundang Hospital Lee, Jong-Seok 韩国 GYEONGGI-DO Seongnam-si 37 National Cancer Center Han, Ji Youn 韩国 GYEONGGI-DO Goyang-si 38 Seoul National University Hospital Kim, Tae Min 韩国 GYEONGGI-DO Seoul 39 Severance Hospital Cho, Byoung Chul 韩国 GYEONGGI-DO Seoul 40 Asan Medical Center Kim, Sang-We 韩国 GYEONGGI-DO Seoul 41 The Catholic University of Korea - Seoul St. Mary's Hospital Kang, Jin-Hyoung 韩国 GYEONGGI-DO Seoul 42 Hospital Universitari Vall d'Hebron Felip Font, Enriqueta 西班牙 BARCELONA Barcelona 43 Hospital General Universitario Gregorio Maranon Calles Blanco, Antonio 西班牙 MADRID Madrid 44 Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz Domine, Manuel 西班牙 MADRID Madrid 45 Hospital Universitari i Politecnic La Fe de Valencia Juan Vidal, Oscar 西班牙 VALENCIA Valencia 46 Institut Catala d'Oncologia Nadal-Alforja, Ernest 西班牙 BARCELONA L'hospitalet de Llobregat 47 Hospital Clinic de Barcelona Reguart, Noemi 西班牙 BARCELONA Barcelona 48 Hospital Universitario Virgen del Rocio Bernabe Caro, Maria de los Reyes 西班牙 SEVILLA Sevilla 49 Hospital Universitario La Paz De Castro, Javier 西班牙 MADRID Madrid 50 Complejo Hospitalario Universitario A Coruna Garcia Campelo, Maria Rosario 西班牙 LA CORUNA A Coruna 51 Hospital Clinico San Carlos Gonzalez-Larriba, Jose Luis 西班牙 MADRID Madrid 52 Hospital General Universitario de Alicante Massuti Sureda, Bartomeu 西班牙 ALICANTE Alicante 53 Hospital Universitario Puerta de Hierro - Majadahonda Provencio Pulla, Mariano 西班牙 MADRID Majadahonda 54 Hospital Universitario 12 de Octubre Paz-Ares Rodriguez, Luis 西班牙 MADRID Madrid 55 The Royal Marsden NHS Foundation Trust Popat, Sanjaykumar 英国 ENGLAND London 56 The London Clinic Lal, Rohit 英国 ENGLAND London 57 The Christie NHS Foundation Trust Califano, Raffaele 英国 ENGLAND Manchester 58 The Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust Greystoke, Alastair 英国 ENGLAND Newcastle upon Tyne 59 Dana Farber Cancer Institute Janne, Pasi 美国 MA Boston 60 University of Colorado Cancer Center Camidge, David Ross 美国 CO Aurora 61 Beth Israel Deaconess Medical Center Costa, Daniel 美国 MA Boston 62 Stanford Cancer Center - Palo Alto Neal, Joel 美国 CA Palo Alto 63 Massachusetts General Hospital Piotrowska, Zofia 美国 MA Boston 64 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - New York Riely, Gregory 美国 NY New York 65 Vanderbilt - Ingram Cancer Center Horn, Leora 美国 TN Nashville 66 Virginia Cancer Specialists - Fairfax Office Spira, Alexander 美国 VA Fairfax 67 The University of Texas MD Anderson Cancer Center Tsao, Anne 美国 TX Houston 68 Swedish Cancer Institute Park, Min 美国 WA Seattle 69 University of California San Diego Moores Cancer Center Bazhenova, Lyudmila 美国 CA La Jolla 70 University of California Irvine Health Chao Family Comprehensive Cancer Center Zhu, Viola 美国 CA Orange 71 University of Chicago Comprehensive Cancer Center Patel, Jyoti 美国 IL Chicago 72 University of Michigan Comprehensive Cancer Center Gadgeel, Shirish 美国 MI Ann Arbor 73 Winship Cancer Institute Ramalingam, Suresh 美国 GA Atlanta 74 The Oncology Institute of Hope and Innovation - Downey CA Chung, Michael 美国 CA Downey 75 SCRI - Tennessee Oncology - Nashville - Centennial Johnson, Melissa 美国 TN Nashville 76 Huntsman Cancer Institute Akerley, III, Wallace 美国 UT Salt Lake City 77 The Oncology Institute of Hope and Innovation - West Tucson Chen, Christopher 美国 AZ Tucson 78 The Oncology Institute of Hope and Innovation - Riverside Homsi, Yaser 美国 CA Riverside 79 Siteman Cancer Center - Washington University Medical Campus Waqar, Saiama 美国 MO Saint Louis 80 Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute Tolba, Khaled 美国 OR Portland 81 Cancer Center of Kansas Dakhil, Shaker 美国 KS Wichita 82 AdventHealth Orlando Mekhail, Tarek 美国 FL Orlando 83 University of Virginia Cancer Center Gentzler, Ryan 美国 VA Charlottesville 84 Compassionate Cancer Care - Fountain Valley Jhangiani, Haresh 美国 CA Fountain Valley 85 Banner MD Anderson Cancer Center Niu, Jiaxin (Jason) 美国 AZ Gilbert 86 Levine Cancer Institute Carrizosa, Daniel 美国 NC Charlotte 87 Atlantic Health - Morristown Medical Center Haigentz, Missak 美国 NJ Morristown 88 City of Hope Comprehensive Cancer Center - Duarte Reckamp, Karen 美国 CA Duarte 89 Abramson Cancer Center Langer, Corey 美国 PA Philadelphia 90 Pacific Shores Medical Group-Long Beach Elm Nguyen, Danny 美国 CA Long Beach

序号	名称	审查结论	审查日期
1	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2019-03-01

进行中 （尚未招募）