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1、试验目的
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研究LAE001单药治疗转移性去势抵抗前列腺癌患者的安全性和耐受性，确定药物最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量（RP2D） |
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2、试验设计（单选）
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试验分类：
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其他
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试验分期：
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其它
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设计类型：
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平行分组
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随机化：
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随机化
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盲法：
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双盲
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试验范围：
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国内试验
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3、受试者信息
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年龄
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18岁(最小年龄)至
无岁(最大年龄)
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性别
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男
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健康受试者
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无
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入选标准
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1
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理解试验步骤和内容，并自愿签署书面知情同意书
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2
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男性，≥18周岁
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3
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组织学或细胞学确定的前列腺腺癌，排除神经内分泌分化、印戒细胞癌和小细胞癌
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4
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有证据表明的远处转移性疾病（如骨扫描和CT/MRI结果）
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5
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一、I期：根据PCWG3 定义，去势治疗后疾病进展：（1）PCWG3中疾病进展的定义为满足以下任意一条：根据PSA水平的升高，需有连续2次至少间隔一周的PSA升高（如果第3次的检测值大于第2次的检测值，则判定疾病进展，如果第3个的检测值不大于第2次的，则需要测第4次来确认PSA值大于第2次检测值，每次检测时间间隔至少一周），且最小值大于等于1.0ng/ml；经RECIST 1.1评估的疾病进展，可以不考虑PSA水平；PCWG3 定义的骨骼疾病进展，即骨扫描发现有2个或2个以上新发病灶；（2）ECOG评分0-1；（3）剂量递增阶段：未接受过化疗或接受过化疗（化疗失败或不耐受）转移性去势抵抗前列腺癌患者，优先入组化疗失败的患者。二、II期：转移性去势敏感前列腺癌患者：（1）满足以下3个高危预后因素中的至少两个：Gleason 评分≥8；骨扫描中存在3 处或更多处病灶； CT 或 MRI 结果提示存在可测量的内脏转移（淋巴结转移除外）（RECIST 1.1）；（2）ECOG评分 0-2 ；（3）根据PCWG3定义，疾病未进展 ；（4）病人不适合服用或选择不用阿比特龙
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6
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受试者入组前进行过睾丸切除或LHRH 激动或拮抗剂治疗，且在整个研究过程中维持该治疗。筛选时患者处于去势水平，即睾丸素水平<50 ng/dl 或1.7 nmol/L
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7
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足够的造血功能:（1）白细胞WBC ≥3,000/μl；（2）中性粒细胞ANC ≥1,500/μl ；（3）血小板计数≥100,000/μl；（4）血红蛋白≥9 g/dl
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8
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总血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN (已知Gilbert综合症的病人, 总胆红素 ≤ 3 × ULN, 直接胆红素 ≤1.5 × ULN)
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9
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AST (谷草转氨酶) 和ALT (谷丙转氨酶) ≤ 2.5 x ULN, 肝转移的病人 AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
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10
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血清肌酐酸≤1.5 x ULN
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11
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空腹血糖 ≤ 120 mg/dL或 ≤ 6.7 mmol/L
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12
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钾、钙、镁在正常值水平
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排除标准
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1
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曾用过醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺治疗
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2
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I期：首剂用药前4周内接受过化疗、放疗、靶向治疗、雄激素受体抑制剂的内分泌治疗等抗肿瘤治疗的患者（距离末次接受亚硝脲类或丝裂霉素化疗药物治疗的时间＜6周，距离末次服用比卡鲁胺或尼鲁米特的时间＜6周）
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3
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II期：随机前接受过针对转移性前列腺癌的任何既往化疗、放疗或手术。以下情况例外：在第1周期第1天之前的 ADT 治疗（LHRH 激动剂或睾丸切除术）。受试者可以接受一个疗程的姑息性放疗或手术治疗，以治疗转移性疾病导致的症状（例如，脊髓压迫症或阻塞症状），前提是在第1周期第1天之前的至少28天以上施行。 与这些治疗有关的所有不良事件必须在第1周期第1天之前缓解为1级
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4
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研究治疗前28天内动过外科大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术），或者还没有完全术后恢复的病人（研究者判断加入临床试验存在风险）
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5
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已知有严重心血管疾病，包括：过去的6个月曾发生心肌梗塞或血栓事件；不稳定心绞痛；心力衰竭，达到纽约心脏病协会（NYHA）标准Ⅲ级或Ⅳ级；筛选访视时QTc间期（QTcF）＞450ms；即使给予规范治疗仍无法控制的高血压G3，且收缩压＞160mmHg或舒张压＞100mmHg）
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6
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第一周期第一天服药前原治疗方案毒性尚未恢复，根据不良事件常用毒性标准（CTCAE）5.0版分级量表判断，仍有1级以上的毒性反应（脱发除外）
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7
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临床上明显的消化道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等，或全胃切除的患者）
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8
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内脏转移累及肾上腺及中枢神经系统的患者
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9
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有证据显示目前存在的骨髓抑制，影响肾功能的双肾积水、膀胱颈阻塞
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10
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有严重中枢神经系统疾病病史，包含癫痫患者
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11
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在过去5年的中，除前列腺癌外还患过其他恶性肿瘤（除外基底或鳞状细胞皮肤癌），目前有临床意义且需要干预
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12
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随机前4周内接受过5α-还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺）、雌激素、环丙孕酮等药物治疗，且停药时间未超过相应药物的5个半衰期；如果半衰期未知，则必须停药已超过2周
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13
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男性患者的性伴侣为育龄妇女者，患者和/或性伴侣不同意使用高效避孕措施（即当坚持和正确使用时，失败率较低[每年≤1%]的避孕措施），并持续使用直至停药后4周；本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的12 个月内的任何时间出现过月经）
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14
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病人需要系统性用类固醇或者入组前30天接受过系统性类固醇（每天大于相当于强的松10mg），局部、吸入、眼科或关节内用药是可以接受的
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15
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病人需要服用利尿剂（非保钾）
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16
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已知的垂体或肾上腺功能不全
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17
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已知的先天性或获得性免疫缺陷、活动性结核等
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18
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签署知情同意前10天内有活动性感染且需要系统治疗
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19
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未治疗的慢性活动性乙型肝炎、或HBV DNA ≥1000 copies/mL的慢性乙型肝炎病毒携带者，或活动性的丙型肝炎患者
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20
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病人正在接受以下药物，且开始服用研究药物前至少一周不能停药：（1）螺旋内酯甾酮（2）CYP1A2, CYP2E1 或 CYP2C19的底物，且治疗指数窄（3）CYP1A2中强抑制剂或强诱导剂（4）强BSEP抑制剂（5）葡萄柚汁，草药如圣约翰草、卡瓦椒、麻黄、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、塞润榈、人参
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21
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病人正在接受CYP3A的中强抑制剂或同工酶诱导物。对于强诱导物病人需要停药至少一周，对于强抑制剂，病人至少需要在接受本研究治疗前停药
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22
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病人有其他生理、心理或社会问题，包括药物滥用等，研究者认为不适合参加该研究的患者
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目标入组人数
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国内试验:81人;
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实际入组人数
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登记人暂未填写该信息
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4、试验分组
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试验药
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序号
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名称
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用法
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1
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LAE001
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胶囊；规格 25mg；口服，C1D1给药一次，一次50mg,之后一天两次，每次50mg,用药时程：连续用药7个周期（28天为一个周期）。低剂量组。
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2
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LAE001
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胶囊；规格 25mg；口服，C1D1给药一次，一次75mg,之后一天两次，每次75mg,用药时程：连续用药7个周期（28天为一个周期）。低剂量组。
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3
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LAE001
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胶囊；规格 100mg；口服，C1D1给药一次，一次100mg,之后一天两次，每次100mg,用药时程：连续用药7个周期（28天为一个周期）。高剂量组。
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4
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LAE001
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胶囊；规格 25mg和100mg；口服，C1D1给药一次，一次125mg,之后一天两次，每次125mg,用药时程：连续用药7个周期（28天为一个周期）。高剂量组
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对照药
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5、终点指标
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主要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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I期：DLT发生率
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I期阶段给药后第一个周期
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安全性指标
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2
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I期：不良事件的发生频率和严重程度，体格检查、ECG、生命体征和实验室检查的异常（CTCAE5.0版）
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I期阶段，从筛选开始到研究药物末次给药后30天或开始另一种新抗癌治疗（以先发生者为准）
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安全性指标
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3
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II期：无失败生存期（FFS）
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II期阶段，从治疗开始至由影像学或临床或PSA确认（根据PCWG3定义）的疾病进展以及由疾病导致的死亡时间
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有效性指标+安全性指标
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次要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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I期：12周PSA反应率（PSA 部分
反应率定义为与基线比降低50% ，间隔3-4周连续测量两次）
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I期阶段：筛选后12周
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安全性指标
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2
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I期：基于RECIST v1.1的客观反
应率（ORR）
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I期阶段：按RECIST v1.1的标准，从治疗开始至完全缓解（CR）或部分缓解（PR）
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安全性指标
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3
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I期：药代动力学（PK）研究终点： 各时间点LAE001的血浆浓度，PK参数(Cmax, Tmax, T1/2 and AUC0 ∞，
CL，Vd).
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I期阶段：从周期一开始到治疗结束
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安全性指标
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4
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I期：药效动力学（PD）研究终点：血浆醛固酮、睾酮、皮质醇和ACTH水平的变化
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I期阶段：从周期一开始到治疗结束
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安全性指标
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5
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II期：影像学无进展生存期（rPFS）
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II期：从治疗开始至影像学确认（根据PCWG3定义）的进展或疾病导致的死亡时间
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有效性指标
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6
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II期：无PSA进展生存期
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II期：从治疗开始至由PSA确认的进展的时间
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有效性指标
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7
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II期：基于RECIST v1.1的客观反应率（ORR）
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II期：按RECIST v1.1的标准，从治疗开始至完全缓解（CR）或部分缓解（PR）
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有效性指标
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8
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II期：12个月的FFS率
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II期：从治疗开始至12个月
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有效性指标
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9
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II期：距有症状骨事件发生时间(SSE)
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II期：从治疗开始至距有症状骨事件发生
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有效性指标
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10
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II期：不良事件的发生频率和严重程度，体格检查、心电图、生命体征和实验室检查的异常（CTCAE5.0版）
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II期：从筛选开始到研究药物末次给药后30天或开始另一种新抗癌治疗（以先发生者为准）
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安全性指标
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6、数据安全监察委员会（DMC）：
有
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7、为受试者购买试验伤害保险：
有
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