登记号：	CTR20181208
适应症：	晚期恶性血液学肿瘤
试验通俗题目：	注射用NL-101治疗晚期恶性血液学肿瘤的Ⅰ期临床试验
试验专业题目：	注射用NL-101治疗复发难治非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验
试验方案编号：	MS-101-HM-1701；1.0
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	注射用NL-101
药物类型：	化学药物

申办者名称：	1 杭州梯诺医药科技有限公司/
联系人姓名：	葛求富
联系人电话：	0571-28860200	联系人Email：	gqf@mspharm.com
联系人邮政地址：	杭州市余杭区文一西路1378号F楼8层	联系人邮编：	311121
试验项目经费来源：	有外部资助 资助部门：国家科技部 项目名称：国家科技重大专项重大新药创制——抗恶性肿瘤1类化药NL-101的Ⅰ/Ⅱa期临床试验 项目编号：2018ZX09301021-007

1、试验目的
主要目的：评价注射用NL-101单次及连续2天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性。 次要目的：NL-101及其主要代谢产物在人体内的药代规律；NL-101在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的初步疗效；分析单次、连续2天和多周期重复给药的剂量与毒性的相关性，以确定Ⅱ期研究的推荐剂量。
2、试验设计（单选）
试验分类： 安全性和有效性 试验分期： I期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄为18~75岁（包括18岁和75岁），自愿参与试验并签署知情同意书； 2 诊断为复发难治非霍奇金淋巴瘤；经常规治疗失败或者复发，或缺乏有效的治疗手段；对治疗失败的进一步说明如下——CLL：既往接受过至少2种方案治疗无效的患者，且受试者不适合或拒绝进行移植；患者既往达到CR或PR，≥6个月后PD；非霍奇金淋巴瘤：既往接受过至少2种治疗方案后复发（且在接受过既往1种治疗后至少60天后出现肿瘤进展的患者，对于CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，需接受过利妥昔单抗治疗）。 3 能够接受在疗效评价时进行骨髓穿刺活检或涂片； 对于CLL/SLL患者，需提供研究者认可的细胞遗传学报告和免疫表型分析报告由研究者判断疾病性质没有发生改变（≤给药前60天），否则需要在筛查期进行细胞遗传学分析和免疫表型分析（用IHC或流式细胞仪）； 对于非霍奇金淋巴瘤患者（包括MCL、DLBCL、FL、LPL/MW、NK/T细胞淋巴瘤等），需提供研究者认可的既往肿瘤组织活检的病理报告或提供石蜡包埋的组织块/切片送研究中心的病理科以确认病理分型，由研究者判断病理类型没有发生改变（≤给药前60天），否则需要患者能在筛查期进行一次肿瘤组织活检（≤给药前60天）。 4 至少有可评估的病灶；对于非霍奇金淋巴瘤患者，通过计算机断层扫描（CT）或核磁检查（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）/CT进行病灶的测量；至少有1个可测量病灶。病灶的长轴必须大于1.5cm（无论短轴多少）或短轴必须大于1.0cm（无论长轴多少），并且在2个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）。对于CLL/SLL患者，需采集骨髓穿刺活检或外周血样本进行细胞遗传学分析（使用FISH检测del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)等）和免疫表型分析（用IHC或流式细胞仪）。 5 东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0至2级的患者； 6 患者接受上一次治疗（重大手术治疗、放疗、化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗）后至少4周且治疗毒性（除外恶心、呕吐、脱发）已恢复至CTCAE 1级或以下（部分实验室检查项目以第7条入选标准为准）； 7 实验室检查必须符合下列要求： a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L； b. 血红蛋白（HGB）≥80g/L（需排除输血依赖性贫血的患者）； c. 血小板计数（PLT）≥75×109/L（需排除输血依赖性血小板减少的患者）； d. 总胆红素≤1.5×ULN；有肝转移时，总胆红素≤3.0×ULN；Gilbert综合征患者总胆红素<3.0×ULN而直接胆红素正常范围内； e. 血清肌酐<1.5×ULN；肌酐清除率应≥50ml/min（采用Cockroft-Gault公式）； f. ALT或AST≤2.5×ULN；有肝转移时，ALT或AST≤5×ULN； 8 预期生存期≥3个月； 9 能合作观察不良事件，医生评估可以耐受药物代谢动力学采集生物样本的患者。
排除标准	1 肿瘤累及中枢神经系统； 2 已知的急性白血病或既往接受过氟达拉滨治疗；或已知发生疾病转化（如Richter综合征、前淋巴细胞白血病等）； 3 接受过异体干细胞移植、或自体干细胞移植后100天内复发； 4 入组前4周内接受过影响本研究疗效评价的放疗，或对受试者骨髓功能造成影响的放疗，或研究起始之前≤3周曾接受局部放疗（接受局部放疗的患者可以入选，但需距末次放疗日期必须过去3周。需要同步进行局部放疗的患者应延迟入组，直至放疗完成以及自放疗末次日期已经过去3周）； 5 入组前4周内接受过骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和/或免疫治疗； 6 入组前4周内接受过全麻手术，或手术的副作用尚未稳定； 7 本试验治疗期间同步接受其它抗肿瘤药物（化疗、激素治疗、内分泌治疗、靶向性治疗等）或放疗；（备注：二磷酸盐只有在开始筛选之前已经使用才允许继续使用）； 8 入组前45天内参加过任何试验性的非药物治疗（例如供体白细胞/单核细胞输注）；入组前45天内参加过任何研究性药物或医疗产品的临床试验； 9 需要进行血液透析或腹膜透析的肾衰竭者； 10 Fridericia校正QT值（QTcF间期）男性>450毫秒、女性>470毫秒（按QTcF公式），或正在接受已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素； 11 既往6 个月内有显著的活动性心血管疾病者，包括但不限于以下情况：需手术治疗的心绞痛，用抗高血压治疗后仍控制不佳的高血压（即收缩压> 160，舒张压> 90 mm Hg）（此处仅可使用的高血压药物为非CYP3A4/5抑制剂），心肌梗塞，不稳定心绞痛，患者目前状态按纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）定义的Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭，未被控制的心率失常；超声心动图测量的心脏左心室功能静息射血分数小于50%； 12 患者三年内患过除经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞癌、原位宫颈癌以外的其他恶性肿瘤； 13 任何需要抗生素静脉用药（IV）的或未得到控制的活动性感染； 14 HIV感染，梅毒感染，活动性HBV感染（HBsAg阳性、或者HBsAg阴性但HBcAb阳性，且HBV DNA超过正常值上限），HCV感染； 15 存在结核或影像显示有结核病灶； 16 存在活动性出血； 17 NCI-CTCAE≥2 级的周围神经病变； 18 存在其他严重的和/或未能控制的合并疾病，例如未能控制的糖尿病，慢性阻塞性或慢性限制性肺疾病，未能控制的甲状腺机能异常活动性自身免疫疾病，现存在脑梗塞或有反复发作的脑梗塞病史（腔隙性脑梗塞除外），肺栓塞； 19 入组前7天内接受过糖皮质激素泼尼松每天>10mg（或同效药物）治疗。（如果用于治疗除淋巴瘤以外疾病，如类风湿关节炎、风湿性多肌痛、肾上腺皮质功能不全或哮喘，受试者可以接受最大剂量每天10mg的稳定剂量的糖皮质激素泼尼松）； 20 入组前2周内接受过任何造血细胞集落刺激因子（如G-CSF，GM-CSF）治疗； 21 无法纠正的低钾血症； 22 入组前2周内服用过特殊饮食（包括火龙果、芒果、柚子、和/或黄嘌呤饮食、巧克力、含咖啡因的咖啡或茶，或者任何含咖啡因的食品或饮料等）或有剧烈运动，或其他影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素者； 23 正在服用，且试验期间无法停用已知为强CYP3A4/5抑制剂的药物； 24 属于过敏体质、或对研究药物及其成分过敏； 25 未采取有效的避孕措施或计划一年内生育的女性或男性受试者；妊娠期、哺乳期妇女； 26 有酗酒史、药物滥用史或正在酗酒、吸毒； 27 研究者认为依从性差，或具有任何不宜参加此试验因素的受试者（如癫痫患者，由研究者或心理医生判断有精神病史或情绪障碍者，包括医疗记录有抑郁发作、双相情感障碍（I或II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或自杀意念的历史、或杀人的念头（立即做伤害他人的风险）、焦虑等级3级以上等）； 28 研究者认为可损害受试者安全性、或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍； 29 患者存在其他不适合参与本研究的情形。
目标入组人数	国内试验:44人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 注射用NL-101 粉针剂，15mg/瓶，用6.5 ml无菌注射用水复溶后，移入到0.9%氯化钠注射液中使用。根据体表面积及所在的剂量组计算给药剂量（浓度为0.2~0.5 mg/ml）。在60±5min 内输注。剂量递增， “3+3”设计。单次给药剂量组于每周期第一天给药；连续2天给药剂量组于每周期第一、第二天给药。21天为一周期。用药时程：最长不超过5个周期（或发生PD或发生不可接受的毒性）
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价注射用NL-101单次及连续2天给药在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT） 第一周期（21天内） 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 鉴定NL-101在人体内的主要代谢产物，揭示单次、连续2天给药后，NL-101及其主要代谢产物在人体内的药物代谢动力学规律，考察物料平衡。 单次给药PK采血点及连续2天给药PK采血点评价PK参数。对100mg/m2 QD剂量组收集给药前30min内、给药后0~24h内各时间段的尿样及给药前排空粪便，给药后0~48 h时间段内的全部粪便。 有效性指标+安全性指标 2 描述受试者的血药浓度-时间特征，计算NL-101及其主要代谢产物的药代动力学参数。 单次给药主要PK参数：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、λz、V、CL。 连续2天给药主要PK参数：Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-τ(τ=24 h)、AUC0-∞、t1/2、λz、V、CL、AUC0-τ蓄积率、Cmax蓄积率、Cmin蓄积率等。 单次给药PK采血点及连续2天给药PK采血点评价PK参数。第一周期~第五周期。（此部分计划外治疗的受试者PK采血会根据前几个受试者的药代动力学参数情况再进行调整） 有效性指标+安全性指标 3 100 mg/m2 QD剂量组受试者尿液和粪便中NL-101及其主要代谢产物的浓度及回收率。 对100mg/m2 QD剂量组分别收集给药前（给药前30min内）、给药后0~24h内各时间段的尿样及给药前排空粪便（留样），给药后0~48 h时间段内的全部粪便。 有效性指标+安全性指标 4 初步观察NL-101在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中的疗效（包括无进展生存时间（PFS），客观缓解率（ORR），总生存期（OS））。 C1D21、C3D21、C5D21进行疗效评估。每个周期进行一次疗效评定（外周血及尿检查），每2周期进行一次影像学评估。如疗效评定达到SD及以上，可继续下一周期给药，但最多不超过5个周期。 有效性指标 5 安全性和耐受性将通过下列指标评价：不良事件、临床实验室检查、生命体征、体格检查、心电监护、12导联心电图、心动超声等。 第一周期~第五周期 安全性指标 6 分析单次给药、连续2天给药和多周期重复给药的剂量与毒性的相关性以及剂量与疗效的相关性，确定Ⅱ期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的合理给药方案。 第一周期~第五周期 有效性指标+安全性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

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1、主要研究者信息

姓名 王建祥，医学博士 职称 主任医师，教授 电话 022-23909120 Email wangjx@ihcams.ac.cn 邮政地址 天津市和平区南京路288号 邮编 300020 单位名称 中国医学科学院血液病医院 姓名 齐军元，医学博士 职称 主任医师，教授 电话 022-23909067 Email qijy@ihcams.ac.cn 邮政地址 天津市和平区南京路288号 邮编 300020 单位名称 中国医学科学院血液病医院 姓名 金洁，医学博士 职称 主任医师，教授 电话 0571-87236702 Email jiej0503@163.com 邮政地址 浙江省杭州市庆春路79号 邮编 310003 单位名称 浙江大学医学院附属第一医院 姓名 侯健，医学博士 职称 主任医师，教授 电话 021-68383144 Email houjian@medmail.com.cn 邮政地址 上海市浦东新区东方路1630号 邮编 200127 单位名称 上海交通大学医学院附属仁济医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 中国医学科学院血液病医院 王建祥、齐军元 中国 天津 天津 2 浙江大学医学院附属第一医院 金洁 中国 浙江 杭州 3 上海交通大学医学院附属仁济医院 侯健 中国 上海 上海

序号	名称	审查结论	审查日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2018-07-03

进行中 （尚未招募）