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1、试验目的
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本研究评价SHR-1316联合卡铂和依托泊苷对比安慰剂联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的无进展生存期和总生存期，评估SHR-1316联合标准化疗方案的安全性和有效性。 |
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2、试验设计（单选）
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试验分类：
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其他
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试验分期：
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III期
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设计类型：
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平行分组
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随机化：
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随机化
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盲法：
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双盲
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试验范围：
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国内试验
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3、受试者信息
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年龄
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18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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性别
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男+女
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健康受试者
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无
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入选标准
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1
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年龄18-75周岁，男女均可
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2
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组织学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌（按照美国退伍军人肺癌协会 Veterans Administration Lung Study Group, VALG分期）
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3
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ECOG体能状况评分0~1分
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4
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既往未接受过一线针对ES-SCLC的系统治疗或者免疫检查点抑制剂的治疗
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5
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既往行手术治疗并行以治愈为目的的辅助治疗如放疗、化疗，且从确诊广泛期SCLC到末次化疗、放疗或放化疗后有至少6个月的无治疗间期
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6
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既往接受过治疗的无症状CNS转移的患者，只要符合下列所有标准，即可参与本研究：仅有幕上转移和小脑转移（即，中脑、脑桥、延髓或脊髓不能有转移）；无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病；在CNS定向治疗结束后至随机化时影像学检查，未发现进展；如果在筛选期影像发现患者出现新的无症状CNS转移，则必须接受放射治疗和/或CNS转移灶手术。治疗后，这些患者如果满足全部其他标准，随机化前不需要接受额外的脑部扫描
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7
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需能够提供试验治疗之前的肿瘤组织标本。
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8
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预计生存时间≥8周
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9
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存在RECIST标准v1.1定义的可测量病灶：既往照射病灶在放疗后出现明确疾病进展，并且该既往病灶不是唯一病灶的情况下，才可以认为该病灶为可测量病灶
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10
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育龄妇女必须在首次用药前7天内进行血清妊娠研究，且结果为阴性。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意自签署知情同意书至末次给予研究药物后24周内避孕
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11
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首剂研究药物前，实验室检查值满足以下条件： 血常规（筛查前 14 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：白细胞计数（white blood cell, WBC）≥3.0 × 109/L；绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）≥1.5 × 109/L；血小板（platelet, PLT）≥100 × 109/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0 g/dL； 肝功能：无肝转移受试者天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transferase, AST）≤2.5 x ULN；丙氨酸肝氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）≤2.5 x ULN，肝转移受试者其ALT、AST≤5 x ULN；血清总胆红素（total bilirubin, TBIL）≤1.5 x ULN (除外Gilbert 综合征总胆红素≤3.0 mg/dL) ； 肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN 或 肌酐清除率 (creatinine clearance rate, CrCl) ≥50 mL/minute (使用 Cockcroft/Gault 公式，参照附件二) ；
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12
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凝血功能：国际标准化比率（international normalized ratio, INR）≤1.5 x ULN，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）≤1.5 x ULN（仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者，对于目前正在接受抗凝治疗的患者应接受稳定剂量的抗凝剂治疗）； 其他：脂肪酶≤1.5 x ULN（若脂肪酶>1.5 x ULN无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组）；淀粉酶 ≤1.5 x ULN（若淀粉酶>1.5 x ULN 无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组）；碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）≤2.5？ULN，肝转移或骨转移受试者，ALP≤5？ULN。
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13
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受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访
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排除标准
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1
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筛选期和既往影像学评估，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的CNS转移灶
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2
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手术和／或放疗治疗未能缓解的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定≥１周
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3
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软脑膜疾病
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4
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有临床症状的第三间隙积液需要反复引流，如经抽水或其他治疗仍无法控制的心包积液、胸腔积液和腹腔积液
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5
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无法控制的或症状性高血钙症
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6
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首剂用药前≤5年并发其他恶性肿瘤，充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌除外。
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7
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活动性、已知或怀疑自身免疫性疾病。
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8
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既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗。
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9
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首剂研究药物前≤14天内使用皮质类固醇激素（＞10 mg/天强的松或等效剂量）或其他免疫抑制剂。
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10
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HBsAg阳性且HBV DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限，或HCV阳性；已知HIV阳性病史或已知的获得性免疫缺陷综合征。
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11
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患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物诱导的肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病（放射区存在放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参加本研究）
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12
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活动性肺结核（tuberculosis, TB）或筛选前≤48周内有活动性肺结核感染病史的受试者，无论是否治疗
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13
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随机化时存在重度感染，包括但不仅限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等
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14
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在随机前28天内接受过大型手术，或计划在研究期间接受大型手术
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15
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随机前28天内使用减毒活疫苗，或预计研究期间需要使用此种减毒活疫苗（随机前4周、治疗期间以及末次给药后5个月内患者不允许接种流感减毒活疫苗）
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16
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有严重的心血管疾病，如纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）2级以上心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定性心律失常、随机前3个月内发生的心肌梗死或脑血管意外
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17
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既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者
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18
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已知对研究药物或辅料过敏。
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19
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签署ICF前4周内曾接受其它任何试验药物治疗或参加过另一项干预性临床研究
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20
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随机前1周内，接受过全身免疫抑制药物治疗。
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21
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已知有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或药物滥用等情况
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22
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经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素。
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目标入组人数
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国内试验:396人;
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实际入组人数
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登记人暂未填写该信息
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4、试验分组
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试验药
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序号
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名称
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用法
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1
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SHR-1316注射液
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注射液；12ml：0.6g；每21天一个治疗周期。给药方式：稀释后静脉滴注
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2
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注射用卡铂；Carboplatin for Injection 商品名：注射用卡铂
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粉针剂；0.1g/支；在第1天给药，AUC 5，每21天一个治疗周期。给药方式：溶解后静脉滴注
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3
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依托泊苷注射液；Etoposide Injection 商品名：依托泊苷注射液
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注射液；5ml：0.1g；在第1、2、3天连续给药，100mg/m2每21天一个治疗周期。给药方式：稀释后静脉滴注
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对照药
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序号
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名称
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用法
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1
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安慰剂
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生理盐水注射液；12ml/支；每21天一个治疗周期。给药方式：稀释后静脉滴注
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5、终点指标
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主要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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独立影像（IRC）评估的PFS（RECIST v1.1标准）、OS
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PFS：在基线时和第1周期第1天后的前48周内每6周（±7天）一次接受肿瘤评估。在48周后，要求每9周（±7天）进行一次肿瘤评估。
OS：每月1次
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有效性指标
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次要终点指标及评价时间
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序号
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指标
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评价时间
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终点指标选择
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1
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研究者评估的ORR（RECIST v1.1标准）
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在基线时和第1周期第1天后的前48周内每6周（±7天）一次接受肿瘤评估。在48周后，要求每9周（±7天）进行一次肿瘤评估
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有效性指标
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2
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研究者评估的DoR
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第1周期第1天后的前48周内每6周（±7天）一次接受肿瘤评估。在48周后，要求每9周（±7天）进行一次肿瘤评估。
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有效性指标
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3
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研究者评估的DCR
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在基线时和第1周期第1天后的前48周内每6周（±7天）一次接受肿瘤评估。在48周后，要求每9周（±7天）进行一次肿瘤评估。
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有效性指标
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4
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6个月和1年时的PFS率
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6个月和1年时
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有效性指标
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5
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1年和2年时的OS率
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1年和2年
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有效性指标
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6
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根据CTCAE 5.0评估的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度，以及异常实验室检查指标
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获得知情同意书之后至末次给药后90天
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安全性指标
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6、数据安全监察委员会（DMC）：
有
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7、为受试者购买试验伤害保险：
有
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