鲁比卡丁 Zepzelca (PM1183)

剂量和给药方法

※推荐剂量

3.2mg/m2每三周一次,静脉滴注60分钟,直至疾病进展或无法耐受毒性。当中性粒细胞绝对计数大于1500/mm3和血小板计数大于100000/mm3时方可开始用药。

 

※剂量调整

如果因不良反应需要减量,按表1进行,当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应,或需要延迟给药二周以上时,永久停用鲁比卡丁。


如果因不良反应需要调整给药方案,按表2进行。


恶心呕吐的预防

静脉滴注鲁比卡丁前,(1)地塞米松8mg(或其它糖皮质激素)静脉注射;和(2)昂丹司琼8mg(或其它5-HT3受体拮抗药)静脉注射。

 

配制、给药和储存

※配制
(1)每瓶(4mg冻干粉)鲁比卡丁加入8mL注射用无菌用水,浓度为0.5mg/mL。摇晃瓶子直至完全溶解。
(2)目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。溶液应为清澈、无色或微黄,没有可见的颗粒物。

(3)所需溶液体积=体表面积(m2)*剂量(mg/m)/0.5mg/mL。
 

※给药
(1)使用中央静脉导管时,将鲁比卡丁溶液加入含有至少100mL生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中。
(2)使用外周静脉置管时,将鲁比卡丁溶液加入含有至少250mL生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中。
(3)静脉注射前,目视检查溶液中是否有颗粒物和变色,如果有,弃用。
 

※储存
鲁比卡丁配制或稀释后,如果不马上使用,最长可以在室温和环境照明条件下或冰箱(2ºC-8ºC)里保存24小时(包括静脉滴注时间)。

 

警告和注意事项

骨髓抑制

在临床研究中,接受鲁比卡丁治疗的554例晚期实体瘤患者,3级或4级中性粒细胞减少发生比例为41%,中位发生时间第15天,中位持续时间7天。粒细胞减少性发热7%。脓毒症2%,其中半数死亡(均不是小细胞肺癌患者)。3级或4级血小板減少发生比例为10%,中位发生时间第10天,中位持续时间7天。3级或4级贫血17%。

 

当基线中性粒细胞绝对计数大于1500/mm3和血小板计数大于100000/mm3时方可开始用药。每次使用鲁比卡丁前,检测中性粒细胞和血小板计数。当中性粒细胞计数小于500/mm3或其它主要血常规指标低于正常值下限时,推荐使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防。根据骨髓抑制严重程度,鲁比卡丁暂停、减量和永久停药。

※肝毒性

在临床研究中,接受鲁比卡丁治疗的554例晚期实体瘤患者,ALT升高3级6%,4级0.4%,AST升高3级3%,4级0.5%,中位发生时间第8天(范围3到49天),中位持续时间7天。

※胚胎-胎儿毒性
动物实验显示鲁比卡丁有胚胎-胎儿毒性,建议女性患者在使用鲁比卡丁期间和结束后半年内使用有效的避孕措施,男性患者和伴侣在使用鲁比卡丁期间和结束后4个月内使用有效的避孕措施。

 

不良反应
本部分安全性数据来自B-005研究(PM1183-B-005-14,NCT02454972)中105例经治的小细胞肺癌患者,鲁比卡丁3.2mg/m2每三周一次,使用地塞米松和昂丹司琼预防恶心和呕吐,允许使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)二级预防。29%的患者治疗时间长于半年,6%的患者治疗时间超过一年。

34%的患者发生严重不良反应,比例3%以上的有肺炎,中性粒细胞减少性发热,中性粒细胞减少,呼吸道感染,贫血,呼吸困难和血小板减少。

 

2例(1.9%)患者因不良反应(周围神经病变和骨髓抑制)永久停药。30.5%的患者因不良反应暂停鲁比卡丁,常见原因为中性粒细胞减少和白蛋白减少。25%的患者因不良反应减量,常见原因为中性粒细胞减少,中性粒细胞减少性发热和乏力。

 

最常见(≥20%)不良反应为白细胞减少,淋巴细胞减少,乏力,贫血,中性粒细胞减少,肌酐升高,ALT升高,血糖升高,血小板减少,恶心,食欲下降,肌肉骨骼疼痛,白蛋白减少,便秘,呼吸困难,低钠,AST升高,呕吐,咳嗽,低镁和腹泻,见表3和表4。


药物相互作用

在使用鲁比卡丁期间尽量避免使用中效以上CYP3A4抑制剂,因可能会增加不良反应,如果不可避免时,按表1减量使用。尽量避免使用中效以上CYP3A4诱导剂,因可能会降低鲁比卡丁的疗效。

 

特殊人群

缺乏中度以上肝功能不全患者使用鲁比卡丁的安全性数据。对于轻度肝功能不全患者,无需调整鲁比卡丁的剂量。

 

药代动力学

鲁比卡丁属于一种烷基化药物,分子量为784.87克/摩尔,结构式见图1,能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合,形成加合物,影响DNA结合蛋白,包括某些转录因子和DNA修复的活性,从而导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。

 

鲁比卡丁的骨髓毒性与剂量呈正相关,在标准剂量时,没有观察到对患者的QT间期有大的影响(>20ms)。

 

鲁比卡丁3.2mg/m2每三周一次时,血药浓度峰值107 µg/L,药物-时间曲线下面积551µg • h/L,没有观察到药物蓄积。
鲁比卡丁的血浆蛋白结合率99%,终末半衰期51小时,总血浆清除率11L/h,稳态时表观分布容积504L,主要通过肝CYP3A4酶代谢。


鲁比卡丁不是CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1或CYP3A4的抑制剂,也不是CYP1A2或CYP3A4的诱导剂。
 

鲁比卡丁是MDR1的底物,不是OATB1P1,OATP1B3,OCT1或MATE1的底物。鲁比卡丁抑制MDR1,OATP1B1,OATP1B3和OCT1,不抑制BCRP,BSEP,MATE1,OAT1,OAT3,或OCT2。

 

临床疗效

B-005研究是一项多中心、开放标签、多队列的单臂二期临床试验,其中小细胞肺癌队列105例,中位年龄60岁,60%男性,75%白人,92%有吸烟史,92%PS评分小于2,均接受含铂化疗,8%的患者在之前化疗时联合免疫治疗,71%有放疗史,均无脑转移。
 

在之前含铂化疗最后一次后90天内进展定义为铂类不敏感型,共45例患者;在90天以后进展定义为铂类敏感型,共60例患者。

 

鲁比卡丁单药3.2mg/m2每三周一次,临床疗效见表5。

储存

冰箱(2℃-8℃)内储存。

概述

2020年6月15日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了爵士制药公司(Jazz Pharmaceuticals plc)和PharmaMar公司的小分子细胞毒药物Zepzelca(lurbinectedin 鲁比卡丁)注射剂上市,用于治疗铂类化疗后转移性小细胞肺癌(SCLC)疾病进展的成年患者。基于总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR),Zepzelca通过加速审批程序获得批准。

鲁比卡丁(lurbinectedin)是一种烷基化药物,可结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基,形成加合物,并导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成会触发一系列事件,这些事件可能会影响DNA结合蛋白(包括某些转录因子)和DNA修复途径的后续活性,从而导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。

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