替本福司 Kimmtrak (IMCgp100)
【生产企业】Immunocore公司
【规格】注射剂：100 mcg/0.5 mL，单剂量小瓶包装，溶液为透明、无色至微黄色。
【商标】Kimmtrak
【通用名】tebentafusp-tebn
【贮藏】置于原纸箱中以避光，储存在2°C至8°C的冰箱中，不要振摇或冻结。
【适应症】
Kimmtrak适用于治疗患有不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者。
【推荐剂量和给药方法】
一、患者选择
根据阳性HLA-A*02:01基因分型试验选择使用Kimmtrak，治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的患者。目前还没有经过FDA批准的检测HLA-A*02:01基因分型的方法。
二、推荐剂量
1、静脉注射Kimmtrak的推荐剂量为：
1)第一天20 mcg
2)第八天30 mcg
3)第15天68 mcg
4)此后每周一次，每次68 mcg
2、按照次推荐剂量进行给药，直到治疗患者出现不可接受的毒性或疾病进展。前三次使用Kimmtrak应该在医院中，通过静脉输注在15-20分钟内完成输注。在输注过程中以及输注完成后至少16小时内对患者进行监测。如果患者在第三次输注期间或之后没有出现2级或更严重的低血压(需要医疗干预)，则可以在门诊中给予后续剂量，并在每次输注后对患者进行至少30分钟的监测。
三、根据不良反应调整剂量
1、不建议减少Kimmtrak的剂量。表1总结了针对不良反应的Kimmtrak剂量调整方案。
表1：不良反应的剂量调整（详细请移步官网Kimmtrak（tebentafusp-tebn）注射剂中文说明书）
四、Kimmtrak用药方法
1、注意事项
1)Kimmtrak将在15至20分钟内通过静脉(IV)输注给药；
2) Kimmtrak通常每周一次；
3)您的医生来决定您需要的治疗次数；
4)在前三次Kimmtrak治疗后，您的医生将对您进行至少16小时的观察，并在以后的治疗后对您进行至少30分钟的观察；
5)如果您有某些副作用，您的医生可能会延迟您的Kimmtrak治疗；
6)在使用Kimmtrak治疗期间，您的医生可能会对您定期进行血液检查。
2、药物的配制
· 制备用于输注的Kimmtrak剂量需要两步稀释过程。
· 使用无菌技术稀释和制备静脉输液。
· 在给药前，目视检查注射用药品和输液袋是否有颗粒物质和变色。
步骤1：准备输液袋
为防止tebentafusp-tebn吸附到输液袋和给药系统的其他组件上，按如下方法在0.9%氯化钠注射液中制备白蛋白(人)：（1）用一个1 mL的注射器(带2个小数位刻度)和一个无菌针头，将计算好的白蛋白(人)体积注入注射器(见下表2)，并加入到100 mL 0.9%氯化钠注射液中，使白蛋白(人)的最终浓度为250 mcg/mL。（2）通过完成以下步骤，轻轻混匀制备的溶液：倒置输液袋，轻敲袋口管道的侧面，以确保残留的溶液都释放到主体溶液中；将袋子从倒置位置纵向轻轻旋转360度，按此法混合至少5次，不要摇晃输液袋；将上述混匀动作重复三次。
表2：白蛋白(人)浓度和体积
白蛋白(人)浓度 白蛋白(人)体积，用于添加到100 mL 0.9%氯化钠注射液的输液袋中，以在0.9%氯化钠注射液中制备浓度为250 mcg/mL的白蛋白(人)
5% (50 g/L) 0.5 mL
20% (200 g/L) 0.13 mL
25% (250 g/L) 0.1 mL
步骤2：制备用于输注的Kimmtrak溶液
不要摇动Kimmtrak药瓶，使用1 mL注射器(带2个小数位刻度)和无菌针头，按照所需剂量(如下表3所示)抽取所需体积的Kimmtrak 100 mcg/ 0.5 mL，并添加到准备好的100 mL输液袋中，该输液袋中含有0.9%氯化钠注射液、白蛋白(人)；如有剩余，不要继续使用，根据当地要求丢弃含有未使用的Kimmtrak的单剂量药瓶。
表3：治疗当天加入输液袋所需的Kimmtrak容量
Kimmtrak的剂量(微克) Kimmtrak的体积(毫升)
第1天 20 0.1
第8天 30 0.15
第15天及之后 68 0.34
3、给药方法
1)立即通过专用静脉注射管在15-20分钟内静脉输注稀释溶液。应使用无菌、无热原、低蛋白结合的0.2微米在线过滤输液器。输注Kimmtrak输液袋中的所有内容物。
2)从配制时间(包括输液持续时间)起4小时内完成输注。在这4小时内，Kimmtrak输液袋应保持在室温下。
3)如果不立即使用，将Kimmtrak输液袋储存在2°C至8°C的冰箱中，并在配制后的24小时内进行输液，包括在冰箱中的储存时间、输液袋平衡至室温的时间以及输液持续时间。
4)从冰箱中取出后，请勿再次冷藏Kimmtrak输液袋。不要冻结。超过建议的储存时间后，丢弃未使用的Kimmtrak溶液。
5)不要将Kimmtrak与其他药物混合使用，也不要通过同一静脉注射管注射其他药物。
6)完成Kimmtrak输注后，用足量的无菌0.9%氯化钠注射液冲洗输注管，以确保输注袋中的所有内容物均已输注。
【警告和注意事项】
一、细胞因子释放综合征(CRS)
接受Kimmtrak治疗的患者可能出现危及生命的细胞因子释放综合征(CRS)，CRS的表现可能包括发热、低血压、缺氧、寒战、恶心、呕吐。大多数(84%)CRS发作始于输注当天。确保输注Kimmtrak的医生能够立即获得药物和复苏设备来处理CRS。开始输液前，确保患者血容量正常。在输注Kimmtrak后，密切监测患者的CRS体征或症状。监测患者状态、生命体征和氧合水平，并提供适当的治疗。根据CRS的持久性和严重性，暂停或终止使用Kimmtrak。
二、皮肤反应
接受Kimmtrak治疗的患者可能出现皮肤反应，包括皮疹、瘙痒和皮肤水肿。治疗期间监测病人的皮肤反应，如果出现皮肤反应，根据症状的持续时间和严重程度，用抗组胺药和局部或全身类固醇治疗。根据皮肤反应的严重程度，暂停或永久停用Kimmtrak。
三、肝酶升高
在IMC100-gp100-202研究中，在接受Kimmtrak治疗的患者中，观察到65%的丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高。在ALT/AST升高的患者中，73%最初发生在Kimmtrak的前3次输注中。大多数出现3级或4级ALT/AST升高的患者在7天内改善至≤1级。对于在CRS范围之外观察到的事件，中位发病时间为129天。大约8%的患者出现CRS范围外的肝酶3级或更高的升高。肝酶升高导致0.4%接受Kimmtrak的患者永久停药。在开始Kimmtrak治疗前和治疗期间，监测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总血胆红素。根据严重程度停用Kimmtrak。
四、胚胎-胎儿毒性
根据作用机制，孕妇服用Kimmtrak可能会对胎儿造成伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用Kimmtrak治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。
【禁忌症】
无相关信息
【药物相互作用】
暂无相关信息
【不良反应】
Kimmtrak可导致严重的副作用，包括：
1.皮肤反应：Kimmtrak可能会导致需要治疗的皮肤反应。如果您出现皮肤反应症状，如皮疹、瘙痒或皮肤肿胀，症状严重且不会消失，请告知您的医生。
2.肝脏血液检查异常：在您开始使用Kimmtrak之前和治疗期间，您的医生将对您的肝脏进行血液检查。如果您出现肝脏问题的症状，如右侧腹痛或皮肤或眼睛发黄，请告知您的医生。
3.最常见的副作用包括：细胞因子释放综合症(CRS)、皮疹、发烧、皮肤发痒、疲劳、恶心、寒战、、胃痛、肿胀、低血压(症状可能包括头晕或轻度头晕)、皮肤干燥、头痛、呕吐、肝脏血液检查异常。
【特殊人群中使用】
一、妊娠
根据作用机制，孕妇服用Kimmtrak可能会对胎儿造成伤害。尚无孕妇服用Kimmtrak的数据。尚未对Kimmtrak进行动物生殖和发育毒性研究。类似分子量的分子可以穿过胎盘，导致胎儿暴露。告知妇女对胎儿的潜在风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。
二、哺乳
没有关于母乳中存在tebentafusp-tebn、对母乳喂养儿童的影响或对泌乳有影响的数据。由于tebentafusp-tebn可能会通过母乳分泌，并且母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，建议患者在使用Kimmtrak治疗期间以及最后一次给药后至少1周内不要母乳喂养。
三、具有生殖潜力的患者
孕妇服用Kimmtrak可能会对胎儿造成伤害。在开始Kimmtrak治疗之前，妊娠测试验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。同时建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一剂Kimmtrak后1周内使用有效的避孕方法。
四、儿童患者
使用Kimmtrak的安全性和疗效尚未确定。
五、老年用药
在IMCgp100-202上用Kimmtrak治疗的245例转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，47%为65岁及以上，9%为75岁及以上。与年轻患者相比，年龄≥ 65岁的患者在安全性或疗效方面没有观察到总体差异。
【一般描述】
Tebentafusp-tebn是一种双特异性蛋白,由融合了抗CD3免疫效应功能的可溶性T细胞受体组成。Tebentafusp-tebn具有大约77 kDa的分子量，通过重组DNA技术在大肠杆菌中产生。Kimmtrak (tebentafusp-tebn)注射液装在单剂量药瓶中，是一种无菌、不含防腐剂、澄清、无色或微黄色的溶液，可通过输注进行静脉给药。
【处方组成】
每个Kimmtrak单剂量小瓶包含tebentafusp-tebn (100 mcg)、柠檬酸一水合物(0.95 mg)、磷酸氢二钠(2.91 mg)、甘露醇(5 mg)、聚山梨醇酯20 (0.1mg)、海藻糖(25 mg)和注射用水，pH值为6.5。
【作用机制】
Tebentafusp-tebn是一种双特异性gp100肽-HLA-A*02:01特异性T细胞受体CD3 T细胞接合剂。TCR与葡萄膜黑色素瘤肿瘤细胞的细胞表面上由HLA -A*02:01呈递的gp100肽结合。在体外，tebentafusp-tebn与HLA-A*02:01阳性的葡萄膜黑色素瘤细胞和活化的多克隆T细胞结合，释放炎性细胞因子和细胞溶解蛋白，这导致葡萄膜黑色素瘤肿瘤细胞的直接溶解。
【患者资讯资料】
1.在您接受Kimmtrak之前，告知您的医生您服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。
2.细胞因子释放综合征(CRS)：告知患者CRS的风险，如果治疗期间出现与CRS相关的体征和症状(如发热、低血压、缺氧、寒战、恶心、呕吐、疲劳或头痛)立即联系医生。
3.皮肤反应：告知患者接受Kimmtrak的患者可能会出现皮疹和皮肤反应。建议患者出现进行性或不可忍受的皮肤反应症状时，立即联系医生。
4.肝酶升高：告知患者接受Kimmtrak治疗的患者可能会出现肝酶升高。建议患者就肝毒性的体征和症状(如右侧腹痛、黄疸、巩膜黄疸)联系医生。
5.胚胎-胎儿毒性：Kimmtrak可能会伤害您未出生的婴儿，如果您在使用Kimmtrak治疗期间怀孕，请告知您的医生；对于有生殖潜力的女性，您的医生应在您开始使用Kimmtrak治疗前进行妊娠测试，在使用Kimmtrak治疗期间以及最后一剂Kimmtrak后至少1周内，使用有效的避孕措施。
6.哺乳期：尚不清楚Kimmtrak是否会进入母乳，在使用Kimmtrak治疗期间以及最后一剂Kimmtrak后至少1周内，请勿进行母乳喂养；