埃罗妥珠单抗 Elotuzumab(Empliciti)治疗多发性骨髓瘤的效果如何?

      埃罗妥珠单抗是一种靶向淋巴细胞活化分子F7(SLAMF7)的单克隆抗体,可通过直接激活自然杀伤(NK)细胞和抗体依赖的细胞毒性反应来引发其抗肿瘤作用。埃罗妥珠单抗于2015年11月30日首次获批用于MM.尽管尚无研究发现埃罗妥珠单抗单药治疗有益,但已证明在复发和难治性患者中,埃罗妥珠单抗与免疫调节剂和其他药物合用具有显著疗效。FDA已批准埃罗妥珠单抗与来那度胺和地塞米松(E-Rd)联合治疗既往接受过一到三种方案的复发难治MM(RRMM)成人患者;或与泊马度胺和地塞米松(E-Pd)联合治疗至少接受过含来那度胺和PI两种治疗的RRMM成人患者。
 

  ELOQUENT-2(编号NCT01239797)是一项III期、随机、开放研究,评估了E-Rd方案与单用Rd方案在既往接受过1-3种治疗,并发生疾病进展的MM患者中的疗效和安全性。在试验期间,共646名患者,随机分为E-Rd(n=321)或Rd(n=325),随访5年,是MM免疫抗肿瘤药物中随访时间最长的,E-Rd与Rd相比,进展或死亡的风险降低了27%(HR0.73; 95%CI 0.60-0.87)。ORR分别为79%(E-Rd)和66%(Rd)。大约32%的患者有del(17p),9%的患者有t(4; 14),高危患者的预后与标危患者的预后相似。E-Rd vs Rd最常见的3-4级不良事件(AEs)为感染(35% vs 27%)、中性粒细胞减少症(26% vs 34%)、贫血(17% vs 17%)和疲劳(10% vs 9%)。研究方案中止的主要原因是疾病进展(5年时为55% vs 56%)。因此,E-Rd方案可以长期持续改善PFS,疾病进展或死亡的风险降低了27%。
 

  基于ELOQUENT-2的结果,临床试验ELOQUENT-3(编号NCT02654132)启动,这是一项II期、随机、开放试验,该研究将埃罗妥珠单抗加入到泊马度胺和地塞米松方案中(E-Pd vs Pd)。先前已证明,泊马度胺和地塞米松的联合治疗对来那度胺和PI难治的MM患者有效。在ELOQUENT-3试验中,共有117名患者被随机分为E-Pd组(60例患者)或Pd组(对照组,57例患者)。经过最少9.1个月的随访,E-Pd组中位PFS为10.3个月,而对照组为4.7个月(HR 0.54;95%CI 0.34-0.86;p=0.008),ORR为53% vs 26%(OR 3.25;95%CI 1.49-7.11)。在接受过至少四线治疗的患者中,E-Pd组的中位PFS为10.3个月(95%CI 3.7-未达到),对照组为4.3个月(HR 0.51; 95%CI 0.24-1.08),也证明了E-Pd组是获益的。E-Pd方案的安全性显著,E-Pd组的3/4级中性粒细胞减少发生率是13%,而Pd组为27%,3/4级感染发生率为13% vs 22%。试验终止的主要原因是疾病进展(E-Pd组占43%,而对照组占56%)。
 

  一项II期临床试验(编号:NCT01478048)评估了在应用一到三线治疗后病情进展的MM患者中,在硼替佐米和地塞米松(Vd)的组合中加入埃罗妥珠单抗后的疗效。E-Vd组的1年PFS为39%(95%CI 28%-50%),而Vd组为33%(95%CI 22%-44%),与Vd组相比,E-Vd组使疾病进展或死亡的风险降低了28%。2年的随访分析显示,以FcγRIIIaV基因型分层的亚组之间存在更大的差异,E-Vd组中的高亲和力FcγRIIIaV(VV)等位基因纯合子的患者中位PFS为22.3个月(13例),而E-Vd组低亲和力FcγRIIIaF(FF)等位基因纯合子的患者中位PFS为9.8个月(24例),较V等位基因纯合的Vd组患者(8.2个月)明显改善。在关键的亚组中也观察到E-Vd的PFS延长的趋势,包括65岁以上的患者以及先前接受过PI或IMiD治疗的患者。试验终止主要是由于疾病进展(57%)。埃罗妥珠单抗联合PI,感染率增加(E-Vd vs Vd):所有等级67% vs 53%,3/4级21% vs 13%。
 

  在复发/难治性MM的II期单臂安全性试验中,埃罗妥珠单抗与沙利度胺和低剂量地塞米松联用也进行了研究,该研究在三联疗法中观察到微小的毒性,疗效数据表明了其在经过多种治疗的患者中的潜在临床益处。在该试验中,有63%的患者报告了3级或更高的非血液学AE,最常见的是乏力(35%)和周围水肿(25%),还有6名患者(15%)发生了输液反应。ORR为38%,中位PFS为3.9个月,中位OS为16.3个月。

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