日前，《柳叶刀-肿瘤学》和《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》分别发表了RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）精准治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌患者的重要临床试验结果。这项名为ARROW的试验表明，对于RET融合阳性NSCLC患者和RET变异甲状腺癌患者，普拉替尼是一种新的、耐受性良好、有效的每日一次口服治疗选择。在这两大癌种的特定患者中，普拉替尼带来持久缓解，而且无论患者是否既往接受过其他治疗，都能获益。
 

　　研究者之一，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）Mimi Hu博士指出，“相比较于现有的多激酶抑制剂，作为一款高度特异性RET抑制剂，普拉替尼带来了更高的缓解率和更耐受的副作用。开发新型精准疗法对这些患者至关重要。”“这标志着向精准医学范式转变的另一个里程碑。”试验首席研究员，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah教授表示。
 

　　转染重排（RET）激活性融合和突变是许多癌症的关键驱动因素。据统计，约1%-2%的NSCLC患者和约10%-20%的甲状腺乳头状癌患者携带RET融合，约90%的晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者携带RET突变。此外，致癌的RET融合也在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其它癌症类型中以较低频率出现。因此，RET基因变异具有成为开发“不限癌种”疗法靶点的潜力。目前，包括手术、放疗、化疗和免疫疗法在内，标准癌症治疗对RET融合阳性实体瘤患者的疗效有限。Subbiah教授指出，“携带RET基因变异的癌症患者需要个体化治疗。”
 

　　在早期临床试验中，一些具有抗RET活性的多激酶抑制剂，包括卡博替尼（cabozantinib）、凡德替尼（vandetanib）和乐伐替尼（lenvatinib），均显示出了一定的临床活性，但具有较高的治疗相关毒性。这些试验证明，RET变异是相关癌症的可靶向驱动因素，但选择性RET抑制剂或将更好发挥作用。普拉替尼正是一款强效、高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的口服精准疗法，能够特异性强力抑制驱动许多癌症类型的RET变异。此次《柳叶刀》两大子刊齐发表的，是普拉替尼在临床试验中针对两大癌种的不凡表现。
 

　　ARROW是一项多队列1/2期临床试验，在包括中国在内的13个国家地区共71个临床中心开展，试验招募了携带RET变异的局部晚期或转移性实体瘤的成人患者。在2期试验中，患者每日口服一次400 mg普拉替尼，至疾病进展、不耐受，或患者退出试验，或研究者决定停止治疗。试验主要终点是总体缓解率（ORR）和安全性。在NSCLC队列中，此次分析共纳入了233例RET融合阳性NSCLC患者。其中92例接受过含铂化疗，29例此前没有接受过系统治疗。在基线疾病可测量的患者中，评估数据显示：在既往未接受系统治疗的患者中，普拉替尼治疗实现了70%的总体缓解率和11%的完全缓解率。中位缓解持续时间为9个月，中位无进展生存期为9.1个月。在接受过含铂化疗的患者中，普拉替尼也带来了61%的总体缓解率和6%的完全缓解率。距离首例缓解中位随访时间12.9个月时，中位缓解持续时间尚未达到。中位无进展生存期为17.1个月。
 

　　甲状腺癌队列共包括122例RET突变甲状腺髓样癌患者和20例RET融合阳性甲状腺癌患者。RET突变甲状腺髓样癌患者中：此前未经治疗者，总体缓解率达到71%；此前已接受过卡博替尼和/或凡德替尼的患者中，总体缓解率为60%。RET融合阳性甲状腺癌患者，总体缓解率达到89%。在两个队列中观察到的治疗耐受性都良好。在所有233例RET融合阳性NSCLC患者中，常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少症（43例[18%]）、高血压（26例[11%]）和贫血（24例[10%]）；14例NSCLC患者（6%）因TRAE停止治疗，没有与治疗相关的死亡。在所有142例RET变异的甲状腺癌患者中，常见（≥10%）3级及以上TRAE包括高血压（24例[17%]）、中性粒细胞减少症（19例[13%]）、淋巴细胞减少（17例[12%]）和贫血（14例[10%]）；5例患者（4%）因TRAE停药，1例（1%）患者因TRAE死亡。
 

　　基于ARROW研究此前公布的数据，普拉替尼已在美国获批用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。普拉替尼也是首个在中国获批上市的RET抑制剂。2021年3月，普拉替尼已获批用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。普拉替尼的甲状腺癌适应症也有望加速在中国获批，已于4月被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入拟优先审评，拟定适应症为符合特定条件的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者RET融合阳性甲状腺癌患者。