12月6款创新药有望被FDA批准
根据PDUFA的预期目标日期，预计12月，美国FDA将对6个创新药物的批准做出监管决定。
1.药物名称：Adagrasib
公司名称：Mirati Therapeutics
适应症：非小细胞肺癌
Mirati Therapeutics的adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。研究表明，KRAS突变和野生型KRAS扩增在结直肠癌（美国~45%，中国~49%）、胰腺癌（美国~90%，中国~87%）、非小细胞肺癌（NSCLC，美国~35%，中国~13%）患者中经常出现。其中，KRAS G12C是NSCLC患者中最常见的KRAS突变，在14%的肺腺癌中出现，患者通常预后不良。
FDA于今年2月初接收了该药物的新药申请（NDA），PDUFA日期设定为2022年12月14日。这一NDA是基于2期临床试验KRYSTAL-1中的队列结果。在携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，adagrasib达到43%的客观缓解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）。此前，该药曾获美国FDA授予突破性疗法认。在中国，再鼎医药拥有这款创新疗法在大中华区的开发权益。药物临床试验登记与信息公示平台查询显示，在中国该药用于KRAS G12C突变的NSCLC患者的临床试验已进入3期临床试验阶段。
2.药物名称：特瑞普利单抗（toripalimab）
公司名称：君实生物/Coherus BioSciences
适应症：鼻咽癌
Toripalimab是一种抗PD-1单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，达到治疗癌症的目的。Toripalimab由君实生物自主研发，2021年2月君实生物与Coherus公司就该药在美国和加拿大的开发和商业化达成合作，后者获得特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发许可。鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。在美国，尚无免疫疗法获批用于治疗鼻咽癌。
FDA于今年9月受理了该药物重新提交的生物制品许可申请（BLA），PDUFA日期设定为2022年12月23日。这一BLA是基于名为JUPITER-02和POLARIS-02的2项临床试验结果。这两项临床试验结果分别发表于国际著名期刊《自然-医学》和《临床肿瘤学杂志》，结果显示，toripalimab联合化疗显著改善了患者的无进展生存期，而且在根据PD-L1表达区分的亚组中都观察到了无进展生存期改善。截至目前，该药在中国已获批6项肿瘤适应症，且已于近日向英国药品和保健品管理局（MHRA）和欧盟提交上市申请。
3.药物名称：Lenacapavir
公司名称：吉利德科学（Gilead Sciences）
适应症：HIV感染
吉利德科学公司的lenacapavir是一款HIV-1衣壳抑制剂，是一种每年仅需给药两次的全新治疗方案。其多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物，可以在HIV-1病毒生命周期的多个阶段对其进行阻断，并对其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。在抗HIV治疗领域，尽管抗逆转录病毒治疗取得了重大进展，但对HIV病毒感染者来说仍有许多关键和迫切的未满足需求。尤其是那些接受过大量治疗且治疗选择有限，并且由于耐药性或难于坚持复杂治疗方案的HIV感染者。
FDA于今年7月接收了该药物重新提交的NDA申请，PDUFA日期设定为2022年12月27日。这一NDA申请是基于名为CAPELLA的2/3期临床试验结果。试验结果显示，使用lenacapavir联合一种优化的背景方案后的第52周，83%（n=30/36）的受试者实现病毒载量检测不到（<50拷贝/毫升）。除此之外，受试者的CD4阳性T细胞计数平均增加了83个细胞/微升。吉利德科学此前在新闻稿中曾表示，除了作为治疗HIV感染者的长效疗法以外，也在评估lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。此前，该药曾获美国FDA授予突破性疗法认定，并于今年8月，获欧盟委员会（EC）批准上市。
4.药物名称：Ublituximab
公司名称：TG Therapeutics
适应症：多发性硬化（MS）
TG Therapeutics的ublituximab是一款糖工程化单克隆抗体，靶向B细胞表达的CD20抗原上的独特抗原表位。当ublituximab与B细胞结合时可引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等一系列免疫反应以摧毁致病B细胞。
Ublituximab的一个独特之处在于通过生物工程去除了抗CD20抗体中某些自然产生的糖分子，显著增强了ublituximab的效力和药效时间（完成初始治疗后每6个月仅需输注1个小时）。MS是一种由于免疫系统攻击保护神经的髓鞘而产生的慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病。
FDA于2021年10月初接收了该药物的BLA申请，PDUFA日期设定为2022年12月28日。这一BLA申请是基于名为ULTIMATE I与ULTIMATE II的2项临床试验结果。试验结果显示，试验超过96周时，与活性对照组相比，ublituximab显著降低了多发性硬化患者的疾病年复发率（ARR），在ULTIMATE I试验中，ublituximab组患者（n=271）的ARR为0.08，在ULTIMATE II试验中，ublituximab组患者（n=272）的ARR为0.09。这一试验数据结果已于近期发表于《新英格兰医学杂志》。
5.药物名称：Mosunetuzumab
公司名称：基因泰克（罗氏）
适应症：滤泡性淋巴瘤（FL）
罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司的mosunetuzumab是一款靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3受体的T细胞衔接双特异性抗体。它可以引导患者体内的T细胞迁移到目标B细胞附近，并且释放细胞毒性的蛋白消灭致病B细胞。
今年6月，该药在欧盟获全球首批。罗氏曾在其获欧盟委员会批准时表示，该药代表着一种无化疗、现货型（off-the-shelf）新免疫治疗选择。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL总数的20%。它被认为无法治愈，复发很常见。据估计全球每年超过10万人确诊患上滤泡性淋巴瘤。
FDA于今年7月初接收了该药物的BLA申请并授予其优先审评资格，PDUFA日期设定为2022年12月29日。这一BLA申请是基于关键性1/2期临床研究GO29781的积极结果，研究结果显示mosunetuzumab在接受过两种或多种系统性治疗的滤泡性淋巴瘤患者中诱导了高且持久的完全缓解率（CR），大多数治疗缓解者（57% [95% CI: 49-70]）在治疗后的缓解维持了至少18个月。此前，该药还曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。目前它在多个临床试验中作为单药或与其它疗法联用，治疗多种B细胞NHL、其它血液癌症和系统性红斑狼疮。
6.药物名称：Palovarotene
公司名称：益普生
适应症：进行性肌肉骨化症
益普生（Ipsen）的palovarotene是一款选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。视黄酸受体γ是一种转录阻遏物，此激动剂可以借着与视黄酸受体γ结合，抑制在进行性肌肉骨化症患者内异常活化的BMP与SMAD1/5/8信号，借此遏阻疾病的进展。进行性肌肉骨化症的一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这是一种极罕见遗传疾病，全球每1百万人当中预估有1.36人罹患此病，他们的在诊断后的寿命中位数只有5年。
FDA于今年6月底接收了该药物的NDA申请并授予其优先审评资格，PDUFA日期设定为2022年12月29日。这一NDA是基于名为MOVE的3期临床试验结果，试验数据显示，与未经治疗患者（n=98）相比，palovarotene组患者（n=97）的异位骨化（heterotopic ossification）比率下降了62%。此前，该药曾获美国FDA的罕见儿科疾病认定与突破性疗法认定。目前palovarotene已获加拿大批准上市，并于2022年6月向欧盟EMA提出上市许可申请（MAA）。
参考资料：
[1] U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts Mirati Therapeutics' New Drug Application for Adagrasib as Treatment of Previously Treated KRASG12C-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved Nov 29, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-fda-accepts-mirati-therapeutics-new-drug-application-for-adagrasib-as-treatment-of-previously-treated-krasg12c-mutated-non-small-cell-lung-cancer-301483014.html
[2] 美国FDA受理君实生物重新提交的特瑞普利单抗治疗鼻咽癌上市申请, Retrieved Nov 29, 2022, from https://www.prnasia.com/story/367535-1.shtml
[3] Gilead Submits New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Lenacapavir, an Investigational, Long-Acting Capsid Inhibitor for the Treatment of HIV-1 in People With Limited Therapy Options. Retrieved Nov 29, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20210628005788/en
[4]TG Therapeutics Submits Biologics License Application to the U.S. Food and Drug Administration for Ublituximab as a Treatment for Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Retrieved Nov 29, 2022, from https://ir.tgtherapeutic
[5]FDA Grants Priority Review to Genentech’s Mosunetuzumab for People with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma，Retrieved Nov 29, 2022, from https://www.gene.com/media/press-releases/14958/2022-07-05/fda-grants-priority-review-to-genentechs
[6] Ipsen announces U.S. FDA Priority Review for palovarotene New Drug Application in patients with fibrodysplasia ossificans progressiva following resubmission. Retrieved Nov 29, 2022 from https://www.ipsen.com/us/blog/press-releases/ipsen-announces-u-s-fda-priority-review-for-palovarotene-new-drug-application-in-patients-with-fibrodysplasia-ossificans-progressiva-following-resubmission/
▲12月有望获FDA批准的新药
1.药物名称：Adagrasib
公司名称：Mirati Therapeutics
适应症：非小细胞肺癌
Mirati Therapeutics的adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。研究表明，KRAS突变和野生型KRAS扩增在结直肠癌（美国~45%，中国~49%）、胰腺癌（美国~90%，中国~87%）、非小细胞肺癌（NSCLC，美国~35%，中国~13%）患者中经常出现。其中，KRAS G12C是NSCLC患者中最常见的KRAS突变，在14%的肺腺癌中出现，患者通常预后不良。
FDA于今年2月初接收了该药物的新药申请（NDA），PDUFA日期设定为2022年12月14日。这一NDA是基于2期临床试验KRYSTAL-1中的队列结果。在携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中，adagrasib达到43%的客观缓解率（ORR）和80%的疾病控制率（DCR）。此前，该药曾获美国FDA授予突破性疗法认。在中国，再鼎医药拥有这款创新疗法在大中华区的开发权益。药物临床试验登记与信息公示平台查询显示，在中国该药用于KRAS G12C突变的NSCLC患者的临床试验已进入3期临床试验阶段。
2.药物名称：特瑞普利单抗（toripalimab）
公司名称：君实生物/Coherus BioSciences
适应症：鼻咽癌
Toripalimab是一种抗PD-1单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，达到治疗癌症的目的。Toripalimab由君实生物自主研发，2021年2月君实生物与Coherus公司就该药在美国和加拿大的开发和商业化达成合作，后者获得特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发许可。鼻咽癌是一种发生于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是常见的头颈部恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌在全球范围内确诊的新发病例数超过13万。在美国，尚无免疫疗法获批用于治疗鼻咽癌。
FDA于今年9月受理了该药物重新提交的生物制品许可申请（BLA），PDUFA日期设定为2022年12月23日。这一BLA是基于名为JUPITER-02和POLARIS-02的2项临床试验结果。这两项临床试验结果分别发表于国际著名期刊《自然-医学》和《临床肿瘤学杂志》，结果显示，toripalimab联合化疗显著改善了患者的无进展生存期，而且在根据PD-L1表达区分的亚组中都观察到了无进展生存期改善。截至目前，该药在中国已获批6项肿瘤适应症，且已于近日向英国药品和保健品管理局（MHRA）和欧盟提交上市申请。
3.药物名称：Lenacapavir
公司名称：吉利德科学（Gilead Sciences）
适应症：HIV感染
吉利德科学公司的lenacapavir是一款HIV-1衣壳抑制剂，是一种每年仅需给药两次的全新治疗方案。其多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物，可以在HIV-1病毒生命周期的多个阶段对其进行阻断，并对其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。在抗HIV治疗领域，尽管抗逆转录病毒治疗取得了重大进展，但对HIV病毒感染者来说仍有许多关键和迫切的未满足需求。尤其是那些接受过大量治疗且治疗选择有限，并且由于耐药性或难于坚持复杂治疗方案的HIV感染者。
FDA于今年7月接收了该药物重新提交的NDA申请，PDUFA日期设定为2022年12月27日。这一NDA申请是基于名为CAPELLA的2/3期临床试验结果。试验结果显示，使用lenacapavir联合一种优化的背景方案后的第52周，83%（n=30/36）的受试者实现病毒载量检测不到（<50拷贝/毫升）。除此之外，受试者的CD4阳性T细胞计数平均增加了83个细胞/微升。吉利德科学此前在新闻稿中曾表示，除了作为治疗HIV感染者的长效疗法以外，也在评估lenacapavir作为暴露前预防（PrEP）疗法的潜力。此前，该药曾获美国FDA授予突破性疗法认定，并于今年8月，获欧盟委员会（EC）批准上市。
4.药物名称：Ublituximab
公司名称：TG Therapeutics
适应症：多发性硬化（MS）
TG Therapeutics的ublituximab是一款糖工程化单克隆抗体，靶向B细胞表达的CD20抗原上的独特抗原表位。当ublituximab与B细胞结合时可引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等一系列免疫反应以摧毁致病B细胞。
Ublituximab的一个独特之处在于通过生物工程去除了抗CD20抗体中某些自然产生的糖分子，显著增强了ublituximab的效力和药效时间（完成初始治疗后每6个月仅需输注1个小时）。MS是一种由于免疫系统攻击保护神经的髓鞘而产生的慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病。
FDA于2021年10月初接收了该药物的BLA申请，PDUFA日期设定为2022年12月28日。这一BLA申请是基于名为ULTIMATE I与ULTIMATE II的2项临床试验结果。试验结果显示，试验超过96周时，与活性对照组相比，ublituximab显著降低了多发性硬化患者的疾病年复发率（ARR），在ULTIMATE I试验中，ublituximab组患者（n=271）的ARR为0.08，在ULTIMATE II试验中，ublituximab组患者（n=272）的ARR为0.09。这一试验数据结果已于近期发表于《新英格兰医学杂志》。
5.药物名称：Mosunetuzumab
公司名称：基因泰克（罗氏）
适应症：滤泡性淋巴瘤（FL）
罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司的mosunetuzumab是一款靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3受体的T细胞衔接双特异性抗体。它可以引导患者体内的T细胞迁移到目标B细胞附近，并且释放细胞毒性的蛋白消灭致病B细胞。
今年6月，该药在欧盟获全球首批。罗氏曾在其获欧盟委员会批准时表示，该药代表着一种无化疗、现货型（off-the-shelf）新免疫治疗选择。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL总数的20%。它被认为无法治愈，复发很常见。据估计全球每年超过10万人确诊患上滤泡性淋巴瘤。
FDA于今年7月初接收了该药物的BLA申请并授予其优先审评资格，PDUFA日期设定为2022年12月29日。这一BLA申请是基于关键性1/2期临床研究GO29781的积极结果，研究结果显示mosunetuzumab在接受过两种或多种系统性治疗的滤泡性淋巴瘤患者中诱导了高且持久的完全缓解率（CR），大多数治疗缓解者（57% [95% CI: 49-70]）在治疗后的缓解维持了至少18个月。此前，该药还曾获美国FDA授予突破性疗法认定和孤儿药资格。目前它在多个临床试验中作为单药或与其它疗法联用，治疗多种B细胞NHL、其它血液癌症和系统性红斑狼疮。
6.药物名称：Palovarotene
公司名称：益普生
适应症：进行性肌肉骨化症
益普生（Ipsen）的palovarotene是一款选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。视黄酸受体γ是一种转录阻遏物，此激动剂可以借着与视黄酸受体γ结合，抑制在进行性肌肉骨化症患者内异常活化的BMP与SMAD1/5/8信号，借此遏阻疾病的进展。进行性肌肉骨化症的一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这是一种极罕见遗传疾病，全球每1百万人当中预估有1.36人罹患此病，他们的在诊断后的寿命中位数只有5年。
FDA于今年6月底接收了该药物的NDA申请并授予其优先审评资格，PDUFA日期设定为2022年12月29日。这一NDA是基于名为MOVE的3期临床试验结果，试验数据显示，与未经治疗患者（n=98）相比，palovarotene组患者（n=97）的异位骨化（heterotopic ossification）比率下降了62%。此前，该药曾获美国FDA的罕见儿科疾病认定与突破性疗法认定。目前palovarotene已获加拿大批准上市，并于2022年6月向欧盟EMA提出上市许可申请（MAA）。