登记号：	CTR20190340
适应症：	晚期恶性肿瘤
试验通俗题目：	评估 IBI318 治疗晚期恶性肿瘤的安全性与耐受性的临床研究
试验专业题目：	评估 IBI318 治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性及初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib 期研究
试验方案编号：	CIBI318A101 V1.0 版
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	IBI318
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 信达生物制药（苏州）有限公司/ 2 信达生物制药（苏州）有限公司/
联系人姓名：	陈进进
联系人电话：	18020293705	联系人Email：	jinjin.chen@innoventbio.com
联系人邮政地址：	江苏省苏州市东平街168号	联系人邮编：	215123
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的：评估 IBI318 在晚期肿瘤受试者中的安全性和耐受性/肿瘤活性；次要目的：评估 IBI318 单剂量给药和多剂量给药在晚期肿瘤受试者中的药代动力学/药效动力学特征/免疫原性；探索目的：使用免疫相关实体瘤疗效评价标准对 IBI318 在晚期实体肿瘤受试者中的疗效进行评估/潜在与 IBI318 疗效相关的生物标志物/潜在与 IBI318 疗效相关的生物标志物。
2、试验设计（单选）
试验分类： 其他 试验分期： I期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书； 2 年龄≥18 岁的男性或女性； 3 预期生存时间≥12 周； 4 实体瘤疗效评价根据 RECIST v1.1版，至少1个病灶（既往未接受过放疗），基线时经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其长直径≥10mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15mm），且病灶适合反复准确测量。如果位于 既往接受过照射区域的病灶明确证明出现进展，则该病灶可作为可测量靶病灶；淋巴瘤根据 Lugano2014 评价标准至少有一个可测量且 18F-FDG 摄取的高代谢病灶（病灶长径大于15mm 或者病灶长径在11mm~15mm 且短径大于10mm）。 5 根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）为0或1分； 6 具有充分的器官和骨髓功能（研究药物首次给药前2 周内使用任何 细胞及生长因子治疗的受试者应除外），定义如下： 7 血常规：绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC） ≥1.5×10^9/L 或 正 常 范 围 内 ； 血 小 板 计 数 （ platelet, PLT ） ≥100×10^9/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0 g/dL； 8 肝功能：血清总胆红素（total bilirubin, TBIL）≤1.5×正常上限 （upper limit of normal value, ULN）；肝癌（HCC）、肝转移或者已证实患有 Gilbert 综合征， TBIL≤2×ULN 或这类受试者可向 医生咨询；对于无 HCC 和肝转移的受试者，丙氨酸氨基转移酶 （ Alanine aminotransferase, ALT ）和 天 门冬 氨酸 氨基 转 移酶 （Aspartate transferase, AST）≤2.5×ULN；在 HCC 或者具有肝转移的受试者，ALT 或 AST≤5×ULN； 9 肾功能：采用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（clearance of creatinine, CCr）（使用实际体重）或测量 24 小时尿液采集量计算出的肌酐清除率≥时 50 mL/min； 10 尿常规结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白 ≥2+的受试者，应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿液中的蛋白含量<1g。（如果两种检测方法都被采用，则将使用 24 小时尿 液采集测得的数值用于确定资格）； 11 凝血功能 ： 活化部分凝血活 酶 时 间（ activated partial thromboplastin time, APTT）和国际标准化比率（international normalized ratio, INR）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）； 12 促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）在正常范围内； 如果 TSH 不在正常范围内, 总T3或游离T3和T4 需在正常范围。 13 育龄期女性受试者或伴侣为育龄期妇女的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后180天内采取有效的避孕措施； 14 女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的尿液 或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。根据年龄的要求如下： 15 如果≥50 岁的女性在停止外源性激素治疗后停经12个月或以 上，并且其促黄体激素、促卵泡激素水平处于公认的绝经后范 围或接受过手术绝育术（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则可被认为是绝经后女性； 16 如果<50 岁的女性在停止所有外源性激素治疗后停经 12 个月或 以上，或者放疗诱导卵巢切除术并且末次月经发生在>1 年之前，或者化疗诱导停经>1 年，或者接受过手术绝育术（双侧卵 巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术），则可被视为绝经后女性。 17 Ia 期入组标准： 具有经组织学或细胞学确认的难治性或不耐受现有标准治疗的局部晚 期、复发或转移性实体瘤或血液肿瘤的受试者； 18 Ib 期入组标准,队列A：1. 经组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌；2. 抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗失败：PD-1/PD-L1 抗体治疗时获得疾病部 分缓解（PR）或疾病稳定（SD）≥6 个月后发生的疾病进展； 19 b 期入组标准,队列B：1. 经组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌； 2. 一线标准化疗治疗失败或不能耐受； 3. EGFR 突变和 ALK 重排阴性； 4. 能提供福尔马林固定的肿瘤组织标本或新鲜肿瘤组织样本以评估 PD-L1 表达状态（标本获取必需在进展之后，并且来自于先前未照射的部位）；5. PD-L1 表达 1%-49%； 20 Ib 期入组标准,队列C:1. 未经任何系统性抗肿瘤治疗的，经组织学或细胞学证实的复发或转 移性（Ⅳ期）NSCLC； 2. EGFR 突变和 ALK 重排阴性； 3. 能提供福尔马林固定的肿瘤组织标本或新鲜肿瘤组织样本以评估 PD-L1 表达状态（标本获取可在转移性疾病的诊断时或之后，并且来 自于先前未照射的部位）； 4. 肿瘤组织 PD-L1 表达≥50%； 21 Ib 期入组标准,队列D:1. 经标准治疗失败或不耐受的，组织学或细胞学证实的晚期肝细胞癌； 2. 能提供福尔马林固定的肿瘤组织标本或新鲜肿瘤组织样本以评估 PD-L1 表达状态（标本获取可在转移性疾病的诊断时或之后，并且来自于先前未照射的部位）； 3. 肿瘤组织 PD-L1 表达≥1%； 22 Ib 期入组标准,队列E:1. 经病理组织学或者细胞学检查确诊的局部晚期不可切除或转移性食 管鳞癌（不包括腺鳞癌混合型及其他病理类型）； 2. 一线标准系统治疗失败或不能耐受； 3. 能提供福尔马林固定的肿瘤组织标本或新鲜肿瘤组织样本以评估 PD-L1 表达状态（标本获取可在转移性疾病的诊断时或之后，并且来 自于先前未照射的部位）； 4. 肿瘤组织 PD-L1 表达≥1%； 23 Ib 期入组标准,队列F:1. 标准治疗失败或不能耐受的，经组织学或细胞学证实的局部晚期不 可切除或转移性胃或胃食道结合部腺癌； 2. 能提供福尔马林固定的肿瘤组织标本或新鲜肿瘤组织样本以评估 PD-L1 表达状态（标本获取可在转移性疾病的诊断时或之后，并且来 自于先前未照射的部位）； 3. 肿瘤组织 PD-L1 表达≥1%； 24 Ib 期入组标准,队列G:1. 经组织学或细胞学证实的晚期鼻咽癌；2. 标准治疗失败或不耐受； 25 Ib 期入组标准,队列 H：经组织学或细胞学证实的，抗 PD-1/PD-L1 治疗失败的复发或难治性经典 型霍奇金淋巴瘤； 26 Ib 期入组标准,队列 I：1. 经组织学证实的局部晚期或转移性的结直肠腺癌； 2. 至少接受过两线及以上的化疗方案； 27 Ib 期入组标准,队列 J：1. 组织学证实的复发或晚期上皮性卵巢癌，腹膜癌和输卵管癌； 2. 至少接受过两线化疗包括铂和紫衫； 3. 铂耐药（距离最近一次含铂治疗方案结束的无铂间期<6 个月）；
排除标准	1 既往曾暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗 PD- 1、抗 PD-L1 和抗细胞程序性死亡配体 2 (抗 PD-L2) 抗体，不包括治疗性抗肿瘤疫苗；（队列 A，H 允许经抗 PD-1 或 PD-L1 抗体治疗的受试者入组）； 2 正在参与另一项干预性临床研究，或观察性（非干预性）临床研究或处 于干预性研究的随访阶段； 3 在研究药物首次给药之前4周之内接受过任何研究性药物； 4 在研究药物首次给药之前4周之内接受最后一次抗肿瘤治疗（系统化疗、 内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、肿瘤栓塞术或包括以抗肿瘤为适应症的中草药治疗）等；在研究药物首次给药之前 2 周之内接受厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼，奥西替尼，克唑替尼或阿来替尼；研究药物首次 给药前 6 周之内接受最后一剂生物制品（如大分子抗体类药物）、亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗（如果接受的生物制品属于抗肿瘤内分泌治疗目的，参照“在研究药物首次给药之前 4 周之内接受最后一剂”这一要求）； 5 在研究药物首次给药之前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括 a) 鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射（如关节腔内注射）； b) 未超过 10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗； c) 糖皮质激素作为过敏反应的预防用药（如 CT 前用药）。 6 需要长期系统性激素或任何其它免疫抑制的药物治疗不包括吸入激素治 疗； 7 在研究药物首次给药之前4周存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至 NCI CTCAE v5.0 中 0 级或 1 级或入组标准规定的水平的毒性（不包括脱发 或乏力）； 8 在研究药物首次给药之前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗； 9 在研究药物首次给药之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸 或开腹手术或其它由研究者定义）或者存在未愈合的伤口、溃疡或骨折。 注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的； 10 预计在试验治疗期间接受其它抗肿瘤治疗（允许姑息性放疗）； 11 有肺炎史并需要激素治疗，或者有间质性肺病（包括既往史和现病史）； 12 已知有中枢神经系统（CNS）转移和/或脊髓压迫和/或癌性脑膜炎，有软脑脊膜癌病史。对于无症状脑转移（即，没有神经系统症状，不需要糖皮 质激素治疗，和没有病灶＞1.5 厘米）或脑转移病灶经过治疗后症状稳定的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外有 可测量的病灶；无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；临床上稳 定至少 4 周，没有新的或扩大的脑转移瘤的证据，并在研究治疗之前停止了皮质类固醇和抗惊厥药物治疗至少 14 天则可以参加； 13 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病 (包括炎症性肠病[例如结 肠炎 或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis 综合征或 Wegener 综合征[肉芽肿伴多血管炎]、Graves 氏病、类风 湿性 关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等)，或既往 2 年内有该病病史（在近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 1 型糖尿病受试者可以入组）。仅存在自身免疫抗体阳性的受试者需根据研究者判断 确认是否存在自身免疫性疾病； 14 急性或者慢性活动性乙型肝炎[定义为乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和/或 乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA 拷贝数 ≥1×103 拷贝数/ml 或≥200 IU/ml 或高于检测下限]或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV）抗体阳性；HCV 抗体阳性但 RNA 检测阴性受试者允许 入组； 15 未能控制的并发疾病，如： 16 a) 开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或重症肺炎并发症而住院治疗；或开始研究治疗前两周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素，接受预防性抗生素治疗的患者可入组（如预防泌尿道感染或慢性阻塞性肺疾病）； 17 b) HIV感染者（HIV1/2抗体阳性）； 18 c) 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）或症状性或控制不佳的心律失常； 19 d) 即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg）； 20 e) 在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作； 21 f) 需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风 险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有 静脉曲张出血病史的受试者在入组前 3 个月内必须接受内镜评估； 22 g) 在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、 内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件； 23 h) 在入组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）； 24 i) 不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性； 25 j) 肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh >7 或更为严重肝硬化； 26 k) 有肠梗阻或肠穿孔风险的受试者（包括但不限于急性憩室炎、腹腔脓肿、腹腔癌病史）或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻； 27 l) 显著的营养不良，如需要静脉补充营养液；首剂研究治疗之前营养不良纠正4周以上除外。 28 m) 肿瘤侵犯周围重要脏器（如纵膈大血管、上腔静脉、气管、食管等） 或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险。 29 n) 食管或气管腔内支架植入术后。 30 o) 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病或实验室检测值异常： 增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解 读，而且根据研究者的判断将受试者列为不符合参加本研究的资格； 31 p) 或符合以下特征的神经，精神疾病/社会状况：影响研究要求的依从性，显著增加不良事件风险，或影响受试者提供书面知情同意书的 能力。 32 已知原发性免疫缺陷病史； 33 已知活动性肺结核或活动性梅毒； 34 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； 35 在入选研究前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史； 36 伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸水、腹水、心包积液 等（不需要引流积液或停止引流 3 天积液无明显增加的患者可以入组）； 37 已知受试者既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对任何IBI318 制剂成分过敏； 38 妊娠或哺乳期的女性受试者。
目标入组人数	国内试验:78-327人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次： Q2W / Q3W；剂量：0.3 mg；用药时程：24个月 2 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：1mg；用药时程：24个月 3 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：3mg；用药时程：24个月 4 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：10mg；用药时程：24个月 5 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：30mg；用药时程：24个月 6 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：100mg；用药时程：24个月 7 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：300mg；用药时程：24个月 8 重组全人源抗程序性死亡受体1（PD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）双特异性抗体注射液 注射剂；规格：5.0 ml: 100 mg；给药途径：皮下注射；用药频次：Q2W / Q3W；剂量：600mg；用药时程：24个月
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性指标包括DLT（DLT 总结基于DLT可评估的受试者进行）、药物暴露情况、不良事件、实验室检查、生命体征、心电图等。分癌种、分剂量汇总数据。不良事件将进行分瘤种分析和合计汇总。 完成所有数据收集后 安全性指标 2 疗效指标的评价均基于 RECIST v1.1（实体瘤）或Lugano2014（淋巴瘤）标准（OS 除外）：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、DOR、TTR、 维持缓解率。 完成所有数据收集后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK参数包括：AUC0-tlast、 AUCinf、Cmax、Tmax、CL、Vz、t1/2、MRT 等，描述性统计各参数的均数、标准差、CV、最大值、最小值。 完成所有数据收集后 有效性指标 2 计算 ADA 抗体和中和抗体的阳性率，列表描述阳性受试者的抗体水平。 完成所有数据收集后 安全性指标 3 描述性统计药效动力学指标的变化情况。 完成所有数据收集后 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

登记人暂未填写该信息

1、主要研究者信息

姓名 徐瑞华，医学博士（M.D.,Ph.D) 职称 院长 电话 86-20-87343466 Email xurh@sysucc.org.cn 邮政地址 广州市东风东路651号 邮编 510060 单位名称 中山大学附属肿瘤医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 中山大学肿瘤防治中心 徐瑞华 中国 广东 广州 2 复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春 中国 上海 上海

序号	名称	审查结论	审查日期
1	中山大学肿瘤预防中心伦理委员会	同意	2019-02-20

进行中 （尚未招募）