Ganetespib（STA9090）注射剂是由Synta Pharmaceuticals公司研发一种高效的第二代热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，而HSP90是一种可以促进肿瘤生长、存活和侵袭的致癌蛋白，因此，有效抑制HSP90对肿瘤的治疗具有重要意义。那么， Ganetespib的抗癌机制是什么呢？下面我们将详细介绍。Ganetespib可以结合于HSP90的N末端ATP结合域，从而诱导HSP90受体蛋白的降解，抑制肿瘤细胞增殖（图1）。此外，Ganetespib还能诱导广泛的人肿瘤细胞系凋亡，即使是在非常低的浓度下，Ganetespib能显示出明显的促进肿瘤细胞凋亡的效用。
与同类药物相比，Ganetespib的肝脏和眼睛毒性较小。以前的研究结果显示Ganetespib在多种血液和实体肿瘤细胞系中表现出有效的细胞毒性能，能阻断多条致癌途径，并在EGFR、KRAS突变的非小细胞癌中具有单药活性。因此，Ganetespib曾被认为是极具潜力的抗癌药物[2]。
但近期，Journal of clinical oncology杂志发表的一项国际III期临床实验结果显示Ganetespib联合多西他赛治疗晚期肺腺癌患者的疗效并未优于多西他赛单药治疗[3]。具体情况是怎样的呢？下面我将为大家详细介绍。
研究目的
该研究的目的是评估Ganetespib联合多西他赛治疗晚期肺腺癌患者的疗效与安全性。
研究方法
该研究以晚期IIIB期或IV期肺腺癌患者为主要研究对象。所有晚期肺腺癌患者都是EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌，并按1：1的比例被随机分配到Ganetespib联合多西他赛治疗组和单用多西他赛组。本研究中多西他赛的剂量为75 mg/m2，Ganetespib的剂量为150 mg/m2。本研究的主要终点为总生存期(OS)（即临床试验中患者从随机化分组至因任何原因引起的死亡时间）和无进展生存期（PFS）（即从随机化临床试验开始到肿瘤发生进展或因任何原因导致死亡的时间)。
临床死亡率
本研究共纳入677名晚期肺腺癌患者，其中335人被随机分配到Ganetespib联合多西他赛治疗组，337人被分配到单用多西他赛组（图2）。本研究结果显示Ganetespib联合多西他赛组患者中有38例患者死亡(12%)，单用多西他赛组患者中有27例(8%)患者死亡。而且，本研究由于中期分析无效的缘故提前停止。
临床疗效
本研究结果显示Ganetespib联合多西他赛组患者的中位OS时间为10.9个月(95%CI，9.0~12.3个月)，而单用多西他赛组患者的中位OS时间为10.5个月(95%CI，8.6~12.2月)，(危险比为1.11；95%CI为0.899~1.372；P=0.329)。因此，与单用多西他赛相比，Ganetespib联合多西他赛治疗晚期肺腺癌并不能显著延长患者的总生存期。
研究结果显示Ganetespib联合多西他赛组患者的中位PFS时间为4.2个月，而单用多西他赛组患者的中位PFS时间为4.3个月，(危险比为1.16；95%CI，0.96~1.403；P=0.119)。因此，Ganetespib联合多西他赛治疗晚期肺腺癌的中位PFS时间略短于单用多西他赛。
不良反应
本研究结果显示Ganetespib联合多西他赛组患者不良反应(TRAE)的总发生率为82.5%，3~4级TRAE的发生率为52.7%；单用多西他赛组患者的不良反应的总发生率为77.2%，3~4级TRAE的发生率38.9%。因此，Ganetespib联合多西他赛组患者的不良反应发生率高于单用多西他赛组患者。
Ganetespib联合多西他赛组患者最常见的不良反应是腹泻、中性粒细胞减少、脱发、疲劳和贫血；单用多西他赛组患者最常见的不良反应是中性粒细胞减少、脱发、疲劳、恶心和贫血。因此，中性粒细胞减少症是两组患者中最常见的3-4级TRAE。其中，Ganetespib联合多西他赛组患者发生中性粒细胞减少的概率为30.9%，单用多西他赛组患者发生中性粒细胞减少的概率为25%。
结论
本项研究结果显示在多西他赛的基础上加用Ganetespib并不能提高晚期肺腺癌患者的临床疗效，也不能降低患者的不良反应。对于晚期肺腺癌患者而言，并不是所有的联合用药的疗效都优于单药治疗的疗效，因为1+1不一定大于2。任何一种新药在临床推广应用前，都要经过分子设计，细胞试验，小鼠试验，再到一期临床实验、二期临床实验和三期临床实验的漫长过程，在这过程中，任何一个环节出现问题都可能导致这个药物因疗效不佳或不良反应太大而终止研发。因此，我们在此提醒广大患者，在参与临床试验时，要充分考虑到所尝试的新药的风险。不要盲目的尝试一些疗效及安全性不确切的新药。
参考文献
[1] Li N , Mai Y , Liu Q , et al. Docetaxel-loaded D-α-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate liposomes improve lung cancer chemotherapy and reverse multidrug resistance[J]. Drug Delivery and Translational Research, 2020:1-11.
[2] Goyal L , Chaudhary SP , Kwak EL , et al. A phase 2 clinical trial of the heat shock protein 90 (HSP 90) inhibitor ganetespib in patients with refractory advanced esophagogastric cancer[J]. Investigational New Drugs, 2020(6):1 -7.
[3] Pillai R N , Fennell D A , Kovcin V , et al. Randomized Phase III Study of Ganetespib, a Heat Shock Protein 90 Inhibitor, With Docetaxel Versus Docetaxel in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (GALAXY-2)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 38(6):JCO1900816.