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优赫得

优赫得 德曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (DS-8201)

通用名：fam-trastuzumab deruxtecan

 

商品名：Enhertu，优赫得

 

全部名称：德曲妥珠单抗，Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS8201

 

适应症：

ENHERTU是一种针对HER2的抗体和拓扑异构酶抑制剂的偶联物，适用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者已在转移后接受了两种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案。

 

用法用量：

请勿用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1）替代ENHERTU。


ENHERTU的推荐剂量为5.4 mg / kg，每3周一次（21天周期）静脉滴注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。


第一次输液输液时间在90分钟以上。如果先前的输注耐受性良好，则输液时间在30分钟以上。如果患者出现与输注相关的症状，请减慢或中断输注速度。如果发生严重的输注反应，请永久停用ENHERTU。


如果延迟或错过了计划的剂量，请尽快给药；不要等到下一个计划的周期。调整给药计划，以维持两次给药之间的3周间隔。以患者在最近一次输液中耐受的剂量和速率进行输液。

 

不良反应：

最常见的不良反应是间质性肺病/肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能障碍等。

 

禁忌：

无。

 

注意事项：

1.间质性肺病/肺炎（ILD）：Enhertu临床试验中，间质性肺病/肺炎（ILD）的发生概率是9%，其中2.6%是致命性的。中位发生时间为4.1月（范围1.2-8.3月）。当患者出现咳嗽、呼吸困难、发烧和/或任何新的或恶化的呼吸系统症状时，应及时报告。使用CT评估疑似ILD。对于1级ILD，使用≥0.5 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，暂停Enhertu直至恢复。对于2级以上ILD，使用≥1 mg/kg泼尼松或等效糖皮质激素，永久停止使用Enhertu。

 

2.中性白细胞减少：Enhertu临床试验中，16%的乳腺癌患者发生3级或4级的中性白细2胞减少，其中粒细胞减少性发热为1.7%。中位发生时间为1.4月（范围0.3-18.2月）。每次给药前应检测血常规。


3.左心室功能不全：Enhertu临床试验中，有2例（0.9%）乳腺癌患者发生无症状的左室射血分数下降。如果患者发生充血性心力衰竭，或左室射血分数小于40%，或左室射血分数相对治疗前绝对值降低或增高20%时，永久停止使用Enhertu。每次给药前应测量左室射血分数。

 

4.胚胎毒性：妊娠期妇女应避免使用Enhertu。使用期间和之后7个月，应使用有效的避孕措施。

 

贮藏：

2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下冷藏。不要冻结或震荡。

 

作用机制：

fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是HER2定向的抗体-药物偶联物。该抗体是人源化抗HER2 IgG1。小分子DXd是拓扑异构酶I抑制剂，通过可裂解的接头与抗体连接。与肿瘤细胞上的HER2结合后，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki通过溶酶体酶进行内在化和细胞内接头裂解。释放后，可透膜的DXd引起DNA损伤和凋亡细胞死亡。

 

安全与疗效：

DESTINY- Breast01 （NCT03248492）二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。


所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗个月5（范围2-17）。


完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8个月。

 

特殊人群

疗效和年龄无关，老年人的不良反应更大（3级以上52% vs 42%）。

对于轻到中度肝肾功能不全的患者，无需调整Enhertu的剂量。

Enhertu不影响心脏的QT间期。

 

药代动力学

Enhertu的中位半衰期为5.7天，5.4 mg/kg剂量时，Cmax为122µg/mL，AUC为735µg·day/mL。稳定态（第三个周期）时，蓄积倍数为35%。中央室的估计分布容积为2.77L。Dxd的血浆蛋白结合率约为97%。Enhertu主要通过肝CYP3A代谢。

药物相互作用

与强CYP3A抑制剂（比如伊曲康唑）共用时，Enhertu的AUC增加11%，Dxd的AUC增加18%，该影响无临床意义。

与强CYP3A诱导剂（比如利托那韦）共用时，Enhertu的AUC降低19%，Dxd的AUC降低22%，该影响无临床意义。
 

体外研究中，Dxd是OATP1B1, OATP1B3, MATE2 - K, P -gp, MRP1和BCRP的底物，不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的抑制剂，也不是CYP1A2，CYP2B6和CYP3A的诱导剂。
 

临床疗效

DESTINY- Breast01 （NCT03248492）二期单臂临床研究，纳入了184例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。患者的中位年龄55岁，白人55%，亚洲人38%，55%PS0分，44%PS1分，53%激素受体阳性，92%具有内脏病灶，29%骨转移，13%脑转移。

所有的患者接受过曲妥珠单抗和TDM-1，66%还接受过帕妥珠单抗，入组前中位治疗线程5（范围2-17）。

完全缓解率4.3%，部分缓解率56.0%，总有效率60.3%，中位缓解持续时间14.8月。

概述

2019年12月，FDA批准第一三共的Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201a）用于治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。

随后，2020年3月和12月分别于日本和欧盟批准上述适应症。此外，Enhertu还于2020年9月在日本获批用于不可切除性晚期或复发性HER2阳性胃癌患者。

2020年5月12日治疗HER-2阳性、不可切除的或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌;

2020年5月28日，阿斯利康宣布，Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在美国获得了突破性治疗称号，用于治疗在铂类治疗中或治疗后疾病进展的HER2阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2021年1月15号，美国FDA批准Enhertu（DS-8201）用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。这是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联（ADC）药物。

2021年10月4日治疗既往接受过≥1种抗HER2治疗的不可切除的或转移性HER2阳性乳腺癌。

2022 年 5 月 4 日，美国FDA批准 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu, DS8201) 用于不可切除或转移性HER2阳性成年乳腺癌，既往全身治疗中曾接受抗HER2治疗，或于新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内发生疾病复发的患者。这是暨乳腺癌三线治疗及胃癌二线治疗后，DS8201获批的第三个适应症。

2022年8月5日，Enhertu获FDA批准用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。这是首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，该亚型是新定义的HER2阴性乳腺癌亚型，此次获批比FDA给定的PDUFA日期提前了4个月。

2022年8月12日，Enhertu再次获FDA批准，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首款获FDA批准的治疗HER2突变NSCLC的药物。肺癌是全球第二常见的癌症类型，在2020年有超过200万新确诊患者。转移性NSCLC患者预后尤其不良，5年生存率仅约8%。此外，HER2突变NSCLC是一种侵袭性疾病，通常会影响年轻患者，这类患者的治疗选择有限且预后不良。本次获批为这些患者提供了获益于靶向治疗的机会，并强调了在诊断时检测预测性生物标志物的重要性。

2023年2月24日，NMPA(国家药品监管局)宣布，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC药物优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获国家药监局批准，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

2023年7月13日，第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的抗体偶联药物（ADC）DS8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。这是DS8201在中国获批的第2项适应症。

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