2021年4月12日，默克（Merck KGaA）宣布了berzosertib（M6620）的关键临床进展。Berzosertib是一款在研的强效、选择性共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂。
 

来自美国国家癌症研究所（NCI）开展的一项II期概念验证研究（NCT02487095）的结果显示，在复发性小细胞肺癌（SCLC）患者中，berzosertib联合化疗药物拓扑替康（topotecan）治疗的客观缓解率（ORR）为36%（95%CI:18.0-57.5；全部为部分缓解），大多数患者（68.0%）经历肿瘤消退。铂敏感（60.0%）和铂耐药（30.0%）患者均观察到缓解。中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月，6例铂耐药SCLC患者中有4例（66.7%）DOR大于6个月。中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，4个月和6个月无进展生存率分别为60.0%和36.0%。中位总生存期（OS）为8.5个月，6个月和12个月总生存率分别为68.0%和32.0%。
 

NCI也正在开展一项单独的II期试验，评估berzosertib联合拓扑替康、拓扑替康单药疗法治疗复发性SCLC（NCT03896503）。
 

默克还启动了一项全球II期研究，以进一步评估berzosertib联合拓扑替康治疗复发性铂耐药SCLC（DDRiver SCLC 250）的疗效。首例患者已入组这项开放标签单臂试验，该试验计划纳入亚洲、欧洲和北美约41个研究地点的约80名参与者。
 

拓扑替康是SCLC二线治疗的标准护理化疗，与低缓解率相关，尤其是在铂耐药疾病中。NCI研究的结果强调了SCLC肿瘤由于高水平的复制应激而容易受到ATR抑制，并且berzosertib与拓扑替康联合应用有潜力提高拓扑替康在化疗耐药患者中的疗效。这些数据建立在该研究I期早期的发表数据，早期数据也表明这种组合疗法对铂耐药SCLC患者有潜在益处。
 

这些结果是对NCI赞助的开放标签、随机、II期研究（NCI protocol 9944）结果的补充，该研究评估了berzosertib联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗复发、铂耐药高级别浆液性卵巢癌的疗效，研究结果已于2020年发表于《柳叶刀肿瘤学》。这项研究是通过NCI和默克之间单独的合作研发协议（CRADA）进行的，结果显示，在这种治疗环境下，将berzosertib添加至吉西他滨的益处包括改善无进展生存期。值得一提的是，这项研究是评估ATR抑制剂针对任何肿瘤类型的首个随机研究。
 

参考来源：Merck Advances ATR Inhibitor Berzosertib in Small Cell Lung Cancer With New Published Data and Initiation of Phase II Trial With Registrational Intent