乌瑞芦单抗 (BMS-663513)

英文名称:

Urelumab

适应症:

淋巴瘤

药物类型:

抗体

靶点:

4-1BB 

研发公司:

百时美施贵宝

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是否进医保:

概述

乌瑞芦单抗是一种全人、非配体结合的CD137激动剂IgG4单克隆抗体,可增强T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤活性,并可能增强利妥昔单抗的细胞毒活性。脲单抗可用于研究弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和其他类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)

T细胞激活的双信号学说(抗原复合物TCR信号和共刺激分子信号)自被提出,一直都是肿瘤免疫研究中考虑的两个重要方面。研究发现共刺激分子可进行双向信号传递,包括且不仅4-1BB/4-1BBL。4-1BB属于肿瘤坏死因子受体超家族的重要成员,主要表达于活化的CD4+和 CD8+T细胞。而4-1BBL表达于活化的抗原递呈细胞(APC),包括IFN-活化的巨噬细胞、CD40配体活化的B细胞、单核细胞、树突状细胞等。

当4-1BB与4-1BBL或抗体激动剂结合,共刺激信号可促进T细胞的增殖和活化,并抑制活化诱导的细胞凋亡,进而增强T细胞的免疫杀伤功能。同时,诱导单核细胞等活化,促进细胞因子的分泌,使单核细胞、树突状细胞等在免疫调节中发挥作用。
 

在目前嵌合抗原工程化T细胞(CAR-T)的开发过程中,4-1BB作为胞内信号共刺激分子具有重要作用,被应用于不同靶点细胞治疗研究以及临床。
 

在研情况
 

截止至撰稿前,全球有16个4-1BB相关药物研究项目。
 

已有4-1BB激活型抗体进入临床研究阶段,包括百时美施贵宝的urelumab 抗体和辉瑞的utomilumab 抗体,这些抗体可单独或与其它肿瘤疗法联合使用。
 

Urelumab(BMS-663513)是一种IgG4 单克隆抗体,是第一个进入临床试验的靶向4-1BB治疗药物。 Urelumab不阻断4-1BB与其配体的相互作用,最初的临床结果发表于2008年。有着令人鼓舞的疗效,但Phase1和Phase2阶段的数据显示出肝脏毒性,并且似乎与药物靶标和剂量有关,因此临床开发受到了阻碍。
 

2012年其重新用于组合临床试验(包括NCT01471210、NCT01775631、NCT02110082、NCT02252263、NCT02253992),分别与rituximab、 cetuximab、elotuzumab以及nivolumab一起。
 

Utomilumab(PF-05082566)是人源化IgG2单克隆抗体;其激活4-1BB,同时阻断4-1BB与4-1BBL的结合。2014年报告的utomilumab的初步临床数据表明,utomilumab是一种比urelumab作用更弱的激动剂,utomilumab相对于urelumab可能具有更高的安全性。
 

目前,utomilumab与avelumab(抗PD-L1 mAb ,NCT02951156)以及与avelumab和OX40 mAb(NCT02554812)的首次三药联合免疫疗法正在进行临床试验。

国内共有3家企业参与4-1BB靶点新药研发,均为4-1BB单抗。其中1款处于I期临床阶段,2款处于临床前研究阶段。
 

毒性相关的新设计

对urelumab治疗的安全性分析,证实了转氨酶和urelumab剂量之间强烈关联。目前正在开发新的治疗策略,以使4-1BB激动作用最大化,同时使诱导的毒性最小化。以下对这些新设计进行归纳。

1. 瘤内(IT)给药

IT给药可最大化地利用4-1BB激动剂,使肿瘤微环境中的淋巴细胞有效活化,因此可以有效控制urelumab用药剂量,从而减轻urelumab剂量依赖的肝脏毒性。

2. 双特异性抗体

目前多个4-1BB靶向的双特异性抗体处于临床前或早期临床开发阶段。双特异性抗体使产生的激活局限于表达靶抗原的组织,从而可减轻系统毒性;同时肿瘤介导的4-1BB crosslinking 作用可以有效地发挥激动作用。

3. 蛋白水解活化抗体

肿瘤的生物标志有肿瘤微环境和周围组织中的蛋白水解活性增加。这给出了一个新的提示——蛋白水解活化抗体,即含有一段掩蔽结合肽序列的抗体。

掩蔽序列与mAb连接,并可以被肿瘤相关蛋白酶如matriptase、尿激酶纤溶酶原激活物或半胱氨酸蛋白酶legumain切割,然后暴露其抗原结合位点,使得抗体发挥活性。

如此,便可以实现蛋白水解活化抗体在肿瘤微环境中才可以实现功能,避免肝脏毒性。已有PD-1和PD-L1 mAb的相关临床前数据证明该策略的有效性。

4.无Fc段设计

研究发现4-1BB mAb的肿瘤外毒性与其Fc段有关。设计一种不含Fc段的肿瘤靶向4-1BB新型三聚抗体似乎是一个不错的解决办法。该新型抗体利用来自胶原蛋白的多聚化结构域,将3个无Fc段的4-1BB激活型抗体聚合起来;同时为了靶向肿瘤,另一端融合靶向EGFR的抗体。

结果证实,该新型抗体富集于EGFR阳性肿瘤,并表现出与4-1BB激活型mAb类似的抗肿瘤活性。而且,不会诱导产生与4-1BB激动剂相关的全身性炎性细胞因子以及肝脏毒性

4-1BB在T细胞活化、维持持久性以及免疫记忆中起重要作用,并增强NK细胞介导的ADCC。除了在CAR-T细胞疗法中的应用,现有的实验和临床数据也支持靶向4-1BB mAb 在肿瘤免疫疗法中的治疗潜力。而基于结构生物学的双特异性抗体设计和其他结构优化设计,以及与其他免疫调节抗体药物的联合使用,可能更利于其在肿瘤免疫中发挥作用。

参考出处:

Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Ther. 2004 Mar;11(3):215-26.

Vinay DS, Kwon BS. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011 Jul;8(4):281-4.

Bartkowiak T, Curran MA. 4-1BB Agonists: Multi-Potent Potentiators of Tumor Immunity. Front Oncol. 2015 Jun 8;5:117.

Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018 Jan 4;131(1):49-57.

Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jul;17(7):509-527.

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