卡度尼利单抗 开坦尼 Cadonilimab (AK104)【商品名称】通用名称：卡度尼利单抗注射液 商品名称：开坦尼® 英文名称：Cadonilimab Injection 汉语拼音：Kadunili Dankang Zhusheye 【成分】 活性成分：卡度尼利单抗（双特异性重组人源化抗程序性死亡受体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4单克隆抗体）。 辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、聚山梨酯80（II）和注射用水。 【性状】 本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。 【适应症】 本品适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实卡度尼利单抗治疗临床获益。 【规格】 125 mg（10mL）/瓶 【用法用量】 本品须在有肿瘤治疗经验的医生或药师指导下用药。 推荐剂量 本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为6mg/kg，每2周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 有可能观察到非典型疗效反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表 1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见(注意事项)。 【特殊人群】 肝功能不全 目前本品尚无针对中度或重度肝功能损伤患者的研究数据，中度或重度肝功能损伤患者不推荐使用。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能损伤患者的研究数据，重度肾功能损伤患者不推荐使用。轻度或中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚无本品在18岁以下患者的临床试验资料。 老年人群 老年人（≥65岁）建议在医生的指导下慎用，无需进行剂量调整。 【给药方法】 本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注宜在约60分钟（±10分钟）完成。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液 请勿摇晃药瓶。 卡度尼利单抗注射液必须在稀释/混合后立即使用。如果卡度尼利单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，配制完的稀释液到完成输注的总存储时间不应超过4小时（冰箱2-8℃冷藏或室温）。给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种无色至淡黄色澄明液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。 抽取卡度尼利单抗注射液（6mg/kg），使用100 mL生理盐水（0.9％（w/v）氯化钠注射液）的静脉注射袋配制，制备终浓度范围为0.2 - 5.0mg/mL。将稀释液轻轻翻转混匀。 冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径0.22或0.2 μm）。 请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。 【不良反应】 临床试验经验 本说明书描述了在临床试验中观察到的可能与卡度尼利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 本产品的安全性信息来自四项单药临床研究（AK104-101 [N=119]、AK104-201 [N=240]、AK104-202 [N=68]、AK104-204 [N=31]），共涉及458例患者。肿瘤类型包括宫颈癌（N=122）、非小细胞肺癌（N=76）、鼻咽癌（N=31）、肝细胞癌（N=29）、食管癌（N=26）、间皮瘤（N=22）、黑色素瘤（N=21）、结直肠癌（N=16）、胃癌（N=12）、子宫内膜癌（N=12）、卵巢癌（N=11）、乳腺癌（N=11）、肾癌（N=11）、小细胞肺癌（N=8）、神经内分泌癌（N=7）、前列腺癌（N=4）、头颈鳞癌（N=4）、胰腺癌（N=4）、胆管癌（N=3）、平滑肌肉瘤（N=3）、其他类型肿瘤（N=25）。上述研究中325例患者接受6mg/kg每2周1次本品治疗、133例患者接受其他剂量本品治疗。本品中位给药时间为85天（范围：14-902天），中位给药次数为6次（范围：1-52次）。47.4％的患者接受本品治疗≥3个月，27.1％的患者接受本品治疗≥6个月，14.2％的患者接受本品治疗≥12个月。 接受本品单药治疗的458例患者中，所有级别的不良反应发生率为83.6％。发生率≥10％的不良反应包括：皮疹（23.1％）、贫血（16.4％）、甲状腺功能减退症（16.2％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（14.6％）、丙氨酸氨基转移酶升高（13.8％）、瘙痒症（10.9％）、疲乏（10.3％）和蛋白尿（10.0％）。3级及以上不良反应发生率为20.3％，其中发生率≥1％的包括输液相关反应（2.2％，包括输液相关反应和输液相关超敏反应）和贫血（2.0％）。 宫颈癌 AK104-201研究是一项评价AK104治疗晚期实体瘤（包括既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者）或不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的多中心、开放性、Ib/II期临床研究。其中队列A共入组111例接受6mg/kg每2周1次本品单药治疗的复发或转移性宫颈癌患者，中位给药时间为98天（范围：14-743天），中位给药次数为6次（范围：1-48次）。51.4％的患者接受本品治疗≥3个月，34.2％的患者接受本品治疗≥6个月，16.2％的患者接受本品治疗≥12个月。 本研究中，111例宫颈癌患者中所有级别的不良反应发生率为91.9％；发生率≥10％的不良反应为贫血（36.0％）、甲状腺功能减退症（20.7％）、丙氨酸氨基转移酶升高（18.0％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（16.2％）、甲状腺功能亢进症（16.2％）、白细胞计数降低（15.3％）、低白蛋白血症（15.3％）、皮疹（15.3％）、腹泻（12.6％）、发热（12.6％）、脑利尿钠肽升高（11.7％）、体重降低（10.8％）、中性粒细胞计数降低（10.8％）、高血糖症（10.8％）；3级及以上不良反应发生率为27.9％，3级及以上不良反应发生率≥2％的包括贫血（6.3％）和食欲减退（3.6％）。 *本说明书中的不良反应定义为：对于1级和2级的不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关或无法判断的不良事件，除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件；对于3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件，对于申办方提供不良反应判定结果的记录，则采用申办方对不良反应的判定结果。AK104-101研究数据截止日期为2021年8月27日，其余研究项目数据截止日期为2022年1月7日。 †首选术语依据ICH国际医学用语词典（MedDRA） 23.0 中文版。 ‡不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v5.0。 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。 a. 贫血包括贫血、缺铁性贫血、血红蛋白降低、红细胞计数下降。 b. 甲状腺功能亢进症包括甲状腺功能亢进症、免疫介导性甲状腺功能亢进症。 c. 高血糖症包括血葡萄糖升高、高血糖症。 d. 食欲减退包括食欲减退、食欲下降、摄食量减少。 e. 窦性心动过速包括窦性心动过速、心率升高。 f. 肺部炎症包括肺部炎症、免疫介导性肺炎、间质性肺疾病。 g. 腹泻包括腹泻、排便频率增加、胃肠炎。 h. 皮疹包括皮疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹、荨麻疹、丘疹、丘疹样皮疹、斑状皮疹、粟疹、血管炎疹、阴茎皮疹、湿疹、类天疱疮、脓疱疹。 i. 蛋白尿包括蛋白尿、尿蛋白检出、尿蛋白阳性。 j. 发热包括发热、寒战。 k. 疲乏包括疲乏、乏力、不适 对于1级和2级的不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关或无法判断的不良事件，除外研究者判断为肯定无关和可能无关的不良事件；对于3级及以上不良事件，研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断为肯定无关的不良事件，对于申办方提供不良反应判定结果的记录，则采用申办方对不良反应的判定结果。AK104-101研究数据截止日期为2021年8月27日，其余研究项目数据截止日期为2022年1月7日。 不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v5.0。 以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。 l. 血小板计数降低包括免疫性血小板减少症、血小板减少症、血小板计数降低。 m. 低白蛋白血症包括血白蛋白降低、低白蛋白血症。 n. 脑利尿钠肽升高包括脑利尿钠肽升高、N 末端脑利钠肽激素原增加、脑钠肽激素原增加。 o. 肌钙蛋白升高包括肌钙蛋白 I 升高、肌钙蛋白 T 升高。 p. 高甘油三酯血症包括高甘油三酯血症、血甘油三酯升高。 q. 高尿酸血症包括血尿酸升高、高尿酸血症。 r. 血胆红素升高包括血胆红素升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高。 特定不良反应描述 本品的特定不良反应来自于上述四项临床试验共458例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应的详细管理指南详见(注意事项)。 免疫相关性肺炎 在接受本品单药治疗的458例患者中，共8例（1.7％）患者发生免疫相关性肺炎，其中CTCAE 4级为2例（0.4％），CTCAE 3级为1例（0.2％），CTCAE 2级为4例（0.9％）， CTCAE 1级为1例（0.2％）。 至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.36个月（范围：0.46-3.71个月），中位持续时间为2.04个月（范围：0.89-8.67个月）。8例发生免疫相关性肺炎的患者中，4例（0.9％）患者永久停用本品，5例（62.5％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为150mg /天（范围：75-300mg/天），中位给药持续时间为0.85个月（范围：0.3-4.1个月）。8例中2例（25％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.99个月（范围：0.89-1.08个月）。 免疫相关性胃肠道毒性 腹泻及结肠炎 在接受本品单药治疗的458例患者中，共5例（1.1％）患者发生免疫相关性腹泻及结肠炎，腹泻4例（0.9％），CTCAE 3级2例，CTCAE 2级2例；免疫介导性结肠炎 2 例（0.4％），均为CTCAE3级。 至免疫相关性腹泻及结肠炎发生的中位时间为1.02个月（范围：0.16-9.86个月），中位持续时间为2.50个月（范围：0.46-4.70个月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暂停本品治疗。5例中4例（80％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为92.5mg/天（范围：62.5-625mg/天），中位给药持续时间为0.9个月（范围：0.7-2.8个月）。5例中3例（60％）患者已缓解，至缓解的中位时间为1.18个月（范围：0.33-3.19个月）。 免疫相关性胃炎 免疫相关性胃炎：在接受本品单药治疗的458例患者中，共发生2例胃炎（0.4％），1例为2级，至发生时间为136天，持续时间为67天，该例患者接受皮质类固醇治疗，已缓解；另1例为3级，至发生时间为192天，该例患者未接受皮质类固醇治疗，已缓解。共发生1例免疫相关性食欲减退（0.2％，3级），至发生时间为290天，接受皮质类固醇治疗，该患者已缓解。 免疫相关性肝炎 在接受本品单药治疗的458例患者中，共9例（2.0％）患者发生免疫相关性肝炎，均为CTCAE 3级。 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为0.95个月（范围：0.46- 8.90个月），中位持续时间为0.46个月（范围：0.26-5.06个月）。6例（1.3％）患者暂停本品治疗，1例（0.2％）永久停用本品。9例中3例（33.3％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为75mg/天（范围：60-100mg/天），中位给药持续时间为0.79个月（范围：0.7-2.1个月）。9例患者均缓解，至缓解的中位时间为0.46个月（范围：0.26-5.06个月）。 免疫相关性内分泌毒性 免疫相关性甲状腺功能减退 在接受本品单药治疗的458例患者中，共91例（19.9％）患者发生甲状腺功能减退，均为CTCAE 1-2级。 至甲状腺功能减退发生的中位时间为2.73个月（范围：0.26-19.35个月），中位持续时间为4.44个月（范围：0.26-26.78个月）。9例（2.0％）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。91例中47例（51.6％）患者接受甲状腺激素替代治疗。91例中26例（28.6％）患者已缓解，至缓解的中位时间为2.71个月（范围：0.26-8.80个月）。 免疫相关性甲状腺功能亢进 在接受本品单药治疗的458例患者中，共61例（13.3％）患者发生甲状腺功能亢进，其中CTCAE 4级为1例（0.2％），CTCAE 3级为2例（0.4％），CTCAE 2级为12例（2.6％），CTCAE 1级为46例（10.0％）。 至甲状腺功能亢进发生的中位时间为0.95个月（范围：0.30-11.01个月），中位持续时间为1.41个月（范围：0.26-6.01个月）。5例（1.1％）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。61例中10例（16.4％）患者接受抗激素替代药物治疗。61例中49例（80.3％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.99个月（范围：0.26-6.01个月）。 免疫相关性其他甲状腺病 在接受本品单药治疗的458例患者中，共12例（2.6％）患者发生其他甲状腺疾病，均为CTCAE 1-2级。 至甲状腺疾病发生的中位时间为1.07个月（范围：0.49-6.18个月），中位持续时间为3.81个月（范围：0.92-12.55个月）。6例（1.3％）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。12例中8例（66.7％）接受激素替代治疗。12例中3例（25.0％）患者已缓解，1例（8.3％）缓解但伴有后遗症，至缓解的中位时间为1.94个月（范围0.92-9.72个月）。 免疫相关性高血糖症 在接受本品单药治疗的458例患者中，共16例（3.5％）患者发生高血糖症，其中CTCAE 2级为3例（0.7％），CTCAE1级为13例（2.8％）。 至高血糖症发生的中位时间为1.38个月（范围：0.39-3.88个月），中位持续时间为0.54个月（范围：0.16-4.86个月）。无患者永久停用或暂停本品治疗，无患者接受皮质类固醇治疗。16例中10例（62.5％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.49个月（范围：0.49- 1.35个月）。免疫相关性1型糖尿病 免疫相关性1型糖尿病 在接受本品单药治疗的458例患者中，共发生4 例（0.9％）免疫相关性1型糖尿病，其中2例免疫相关性1型糖尿病（ 2级和4级各1例）、 2例糖尿病酮症酸中毒（3级和4级各1例）。至发生的中位时间为12.78 个月（范围 7.59-17.94个月），中位持续时间为4.29个月（范围：0.30-9.43个月）。4例患者均未接受皮质类固醇治疗，其中2例（50.0％）患者缓解但伴有后遗症。 免疫相关性垂体炎 在接受本品单药治疗的458例患者中，共发生4例垂体炎（0.9％，其中3级和2级各2例）。至免疫相关性垂体炎发生的中位时间为7.80个月（范围5.26-9.43个月），中位持续时间为10.18个月（范围：0.23- 24.54个月）。 4例患者均暂停本品治疗，其中1例（25.0％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为75mg/天，给药持续时间为4.93个月。4例患者中2例（50.0％）患者缓解但伴有后遗症。 免疫相关性肾上腺功能不全 在接受本品单药治疗的458例患者中，共发生3例肾上腺功能不全（0.7％，其中3级1例， 2级2例）。至发生的中位时间为10.48个月（范围4.70-11.24 个月），中位持续时间为5.26个月（范围：5.22-6.93个月）。 1例患者均暂停本品治疗。3例患者中2例（66.7％）患者接受皮质类固醇治疗， 2例（66.7％）患者缓解中。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品单药治疗的458例患者中，共40例（8.7％）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中CTCAE 3级为3例（0.7％），CTCAE 2级为15例（3.3％），CTCAE 1级为22例（4.8％）。 至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为1.07个月（范围：0.03-19.48个月），中位持续时间为4.01个月（范围：0.03-22.51个月）。5例（1.1％）患者暂停本品治疗，无患者永久停用本品。40例中1例（2.5％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为66.7mg/天，给药持续时间为0.03个月。40例中21例（52.5％）患者已缓解，至缓解的中位时间为0.62个月（范围：0.03-7.13个月）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品单药治疗的458例患者中，共4例（0.9％）患者发生免疫相关性心肌炎，其中3例为CTCAE 3级的免疫介导性心肌炎，1例为CTCAE 4级的心肌炎。 至免疫相关性心肌炎发生的中位时间为1.17个月（范围0.79-1.41个月），中位持续时间为1.35个月（范围：0.76-3.25个月）。1例（0.2％）患者永久停用本品，2例（0.4％）患者暂停本品治疗。所有患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天的强的松或等效剂量），中位起始剂量为225mg/天（范围：100-1000mg/天），中位给药持续时间为2.20个月（范围：0.2-2.6个月）。所有患者均已缓解/缓解伴有后遗症，至缓解中位时间为1.35个月（范围：0.76-3.25个月）。 其他免疫相关性不良反应 接受本品单药治疗的患者中，报道的其他免疫不良反应包括： 免疫相关性骨骼肌肉毒性：共6例（1.3％）患者发生免疫相关性骨骼肌肉毒性，其中2例为免疫介导性肌炎（CTCAE 3级和2级各1例），2例CTCAE 2级的关节炎，1例CTCAE 2级的免疫介导性关节炎和1例CTCAE 1级的关节痛。至免疫相关性骨骼肌肉毒性发生的中位时间为1.08 个月（范围 0.03-10.81个月），中位持续时间为1.25个月（范围：0.20-8.31个月）。2例（0.4％）患者暂停本品治疗，6例中3例（50.0％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），中位起始剂量为375mg/天（范围：50-1000mg/天），中位给药持续时间为1.22个月（范围：0.2-1.6个月）。6例患者中5例（83.3％）患者缓解，至缓解的中位时间为1.15个月（范围：0.20-2.14个月）。 免疫相关性胰腺毒性：共发生4 例（0.9％）免疫相关性胰腺毒性事件，其中3例脂肪酶升高（0.7％，3级）、1例淀粉酶升高（0.2％，3级）。至发生的中位时间为1.99个月（范围0.89-14.72个月），中位持续时间为4.70个月（范围：0.33-7.20个月）。对本产品均未暂停用药，亦未给予皮质类固醇治疗，其中1例患者缓解，至缓解时间为5.95个月。 免疫相关性血小板减少症：共发生4例免疫相关性血小板减少症（0.9％，4级1例和3级3例），至发生的中位时间为1.89月（0.53-9.20月），持续时间为1.86月（0.10-5.82月）。3例暂停本品治疗，1例停用本品治疗，其中1例（25％）接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为75mg/天，治疗持续时间为0.10个月，3例患者（75％）已缓解。 免疫相关性其他血液毒性：共发生3例（0.7％）免疫相关性其他血液毒性。其中，1例为3级的淋巴细胞计数降低，未接受皮质类固醇治疗，患者已缓解。另2例为3级的贫血，其中1例暂停本品治疗；2例贫血患者均未接受皮质类固醇治疗，其中1例已缓解。 免疫相关性虹膜睫状体炎 ：共发生1例虹膜睫状体炎（0.2％，2级），至发生时间为0.85个月，持续时间为1.64个月，未使用皮质类固醇药物治疗，该例受试者已缓解。 免疫相关性肾毒性：共1例患者发生免疫相关性肾炎（0.2％，3级），至发生时间为0.49个月，持续时间为2.27个月，该例受试者停用本品治疗，给予高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为1875mg/天，持续治疗2.50个月，患者已缓解。共1例患者发生肾病综合征（0.2％，3级），至发生时间为16.89个月，持续时间为0.13个月，患者未接受皮质类固醇治疗，转归为未缓解。共1例患者发生血肌酐升高（0.2％，3级），至发生时间为3.75个月，持续时间为2.60个月，未接受皮质类固醇治疗，转归未知。 免疫相关神经毒性：共发生 1例多发性神经病（0.2％，3级）。该例患者在给药后1.45个月发生多发性神经病，持续时间为0.3个月。患者接受了高剂量皮质类固醇治疗（至少40 mg/天强的松或等效剂量），起始剂量为937.5mg/天，给药持续时间为1.22个月，治疗后已缓解。 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体报道的免疫相关性不良反应 其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体报道的（≤1％）免疫相关性不良反应如下： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死； 眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada disease）、角膜炎； 免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）； 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎； 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症； 消化系统疾病：胰腺炎。 输液相关反应 在接受本品单药治疗的患者中，共42例（9.2％）患者发生输液相关反应/超敏反应（4例CTCAE 4级，7例CTCAE 3级，24例CTCAE 2级，7例CTCAE 1级）。12例（2.6％）患者导致永久停用本品治疗。所有发生输液相关反应/超敏反应的患者中，30例（71.4％）患者接受皮质类固醇治疗，12例（28.6％）患者接受高剂量的皮质类固醇治疗（至少40 mg/天的强的松或等效剂量）。42例患者的输液相关反应/超敏反应均已缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 汇总在中国开展的三项接受本品单药治疗的临床研究共288例可评价患者中，基线后ADA阳性发生率为5.6％ （16/288例），用药导致的ADA阳性发生率为5.6％ （16/288例）。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代动力学、有效性和安全性的影响。 【禁忌】 对活性成分或本说明书(成份)项下所列的任何辅料存在超敏反应的患者。 【注意事项】 免疫相关性不良反应 接受本品治疗的患者可发生免疫相关性不良反应。免疫相关性不良反应可能为严重的或危及生命或致死性的，免疫相关性不良反应可能发生在本品治疗期间或停药以后，可能累及多个组织器官。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据免疫相关性不良反应的严重程度，应暂停本品使用，给予皮质类固醇治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇须在至少一个月的时间内逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应考虑使用非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 除非表1另有规定，对于4级的（包括任何危及生命的）、某些特定的3级的或任何复发性3级免疫相关性不良反应，或末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级，或末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药（参见(用法用量)）。 免疫相关性肺炎 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肺炎报告（参见(不良反应)）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，及影像学异常改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润、呼吸困难和缺氧）。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级免疫相关性肺炎时应暂停本品治疗，发生3级、4级或复发性2级免疫相关性肺炎时应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。 免疫相关性胃肠道毒性 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性胃炎、腹泻及结肠炎报告（参见(不良反应)）。应监测患者是否有胃炎、腹泻和其他结肠炎症状包括腹痛、粘液便或血样便等。应排除感染和疾病相关性病因。发生2级或3级免疫相关性腹泻及结肠炎时应暂停本品治疗。发生4级或复发性3级免疫相关性腹泻及结肠炎时应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。 免疫相关性肝炎 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告（参见(不良反应)）。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停本品治疗。对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，应永久停止本品治疗（参见(用法用量)）。 免疫相关性内分泌疾病 免疫相关性甲状腺疾病 在接受本品单药治疗的患者中有甲状腺疾病的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及其他甲状腺疾病（参见(不良反应)）。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的症状和体征。对于症状性2级或3-4级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。 对于4级甲状腺功能亢进，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的抗甲状腺药物治疗（参见(用法用量)）。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。 免疫相关性高血糖症和1型糖尿病 在接受本品单药治疗的患者中有高血糖症和1型糖尿病的报告（参见(不良反应)）。治疗开始前，建议检查血糖水平等。在治疗过程中，应密切观察患者的临床症状，定期监测患者的相关实验室检查如血糖水平等，根据临床指征有需要时可行相关的其他检查。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见(用法用量)）。 免疫相关性垂体炎 在接受本品单药治疗的患者中有垂体炎的报告（参见(不良反应)）。应监测垂体炎患者的体征和症状，并排除其他病因。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见(用法用量)。 免疫相关性肾上腺功能不全 在接受本品单药治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见(不良反应)）。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测，并排除其他病因。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法（参见用法用量）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见不良反应）。发生1级或2级皮疹时可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）时应永久停止本品治疗（参见用法用量）。 免疫相关性心肌炎 在接受本品单药治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见不良反应）。应密切监测患者是否出现心肌炎的临床症状和体征。对于疑似免疫相关性心肌炎的患者，建议心脏病学专家会诊，进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心电图、心肌酶谱或心功能等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心电图、心肌酶谱、心功能等（参见用法用量）。 其他免疫相关性不良反应 此外，在接受本品单药治疗的患者中报告了其他有临床意义的免疫相关性不良反应，包括骨骼肌肉毒性、虹膜睫状体炎、肾毒性、胰腺毒性、神经毒性、血小板减少症、其他血液毒性（参见不良反应）。其他抗PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关性不良反应。 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，除非表1另有规定，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇治疗，对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见用法用量）。 异体造血干细胞移植并发症 在抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用本品治疗的获益与风险。 输液相关反应 在接受本品单药治疗的患者中已观察到输液相关反应/超敏反应（参见不良反应。输液期间需密切观察患者的临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速等；也可能发生罕见的危及生命的反应。 发生1级输液相关反应/超敏反应时，应降低滴速，并密切监测任何恶化情况；发生2级输液相关反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复本品治疗并密切观察；发生3级或4级输液相关反应/超敏反应时，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见用法用量）。 对驾驶和操作机器能力的影响 尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。本品有疲乏的不良反应，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期 尚无妊娠女性使用本品的数据。基于本品的作用机制及药理毒理（参见药理毒理），除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。 避孕 育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后4个月内采取有效避孕措施。 生育力 尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 【儿童用药】 尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性与疗效。 【老年用药】 本品目前临床试验中≥65岁的老年患者占所有患者数的22.3％，未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 【药物相互作用】 本品是一种人源化免疫球蛋白G1双特异性抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。 考虑全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂干扰卡度尼利单抗药效学活性可能性，应避免在开始治疗前使用。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见注意事项）。 【药物过量】 临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。 【临床药理】 作用机理 PD-1受体主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1 和PD-L2结合可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的CD4 和CD8 T细胞表面，与其配体B7.1、B7.2结合后可以抑制T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。 卡度尼利单抗是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。卡度尼利单抗在小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用（参见药理毒理）。 药效学 受体占有率（RO）是测定本品是否发挥生物学活性的一个重要的药效动力学指标，给予晚期实体瘤的受试者卡度尼利单抗，在给药后第2天，6 mg/kg剂量组的外周血T细胞上的PD-1/CTLA-4 双受体占有率达到80％。 未开展QT间期相关临床研究。尚无非临床或临床数据提示本品存在对QT间期的影响。 药代动力学 本品的药代动力学数据来自于4项临床研究，其中436例晚期恶性肿瘤患者纳入群体药代动力学分析，298例患者（包括125例密集采样）纳入药代动力学分析。上述患者分别接受每两周一次剂量为0.2、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0 mg/kg、450mg或每三周一次的15.0、25.0 mg/kg 的本品。非房室模型分析结果显示单次给予本品后，在 0.2 mg/kg 至 25.0 mg/kg 剂量范围内，峰浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-14d）随给药剂量成比例增加。多次静脉输注本品（6 mg/kg，每两周一次），4次给药后，其Cmax和AUC计算的平均蓄积比分别为1.01和1.06。 吸收 本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。 分布 基于群体药代动力学分析，卡度尼利单抗注射液的平均稳态分布容积（±标准差）为6.23 ±0.83 L。 消除 基于群体药代动力学分析，卡度尼利单抗的平均清除率（±标准差）为1.30 ± 0.37 L/天，平均消除半衰期（±标准差）为4.76±1.09天。 儿童与青少年 本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。 肾损害 本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾功能损害患者中尚无足够数据。 肝损害 本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度肝功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在中度或重度肝功能损害患者中尚无足够数据。 【临床试验】 复发或转移性宫颈癌 AK104-201研究是一项在中国开展的多中心、开放性、Ib/II期临床研究，其中宫颈癌队列是II期研究中的一个队列，以观察卡度尼利单抗在复发或转移性宫颈癌患者中的有效性和安全性。入组既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，均接受卡度尼利单抗单药治疗。研究排除了存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者，以及ECOG体能状态评分≥2的患者。 患者接受卡度尼利单抗注射液6mg/kg静脉输注，每2周1次，直至研究者判断疾病进展、出现不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据RECIST v1.1在前54周内每8周进行一次肿瘤评估，此后每12周进行一次肿瘤评估。 本研究共入组111例接受6mg/kg每2周1次本品单药治疗的复发或转移性宫颈癌患者，其中2例患者经独立影像评估委员会（IRRC）评估基线无可测量靶病灶，1例受试者既往使用过PD-1抑制剂，9例患者不满足宫颈癌复发难治定义（含铂方案有效且接受治疗≥4个周期之后出现疾病进展；在接受含铂新辅助或辅助化疗（≥4个周期）期间或结束后6个月内出现疾病进展），最终纳入全分析集（FAS）人群的有99例患者。 中位年龄为51岁（范围：27-73岁），患者的ECOG体力状态评分0, 1分别占44.4％，55.6％。93.9％为鳞癌，3％为腺鳞癌，3％为腺癌。所有患者入组时既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过二线系统性治疗的患者占37.4％，既往使用过贝伐珠单抗的患者占25.3％，既往接受过原发灶放疗的患者占83.8％，基线PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS] ≥1）的患者占63.6％，入组时患者有远处转移占90.9％。 本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会(IRRC)根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括IRRC评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 按照肿瘤组织中PD-L1表达状态分析：在99例患者中，63例患者基线PD-L1阳性（CPS≥1），IRRC根据RECISTv1.1评估的经确认的ORR为41.3％（26/63，95％ CI：29.0，54.4）；18例患者基线PD-L1阴性（CPS＜1），ORR为16.7％（3/18，95％ CI：3.6，41.4）；18例患者PD-L1表达未知。 本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实卡度尼利单抗治疗临床获益。 【药理毒理】 药理作用 PD-1受体主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与其配体PD-L1和PD-L2结合可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。 细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）表达于活化的CD4 和CD8 T细胞表面，与其配体B7.1、B7.2结合后可以抑制T细胞活性，是T细胞活性的负调节因子。 卡度尼利单抗是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。卡度尼利单抗在小鼠肿瘤模型中可见对肿瘤生长的抑制作用。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展卡度尼利单抗遗传毒性试验。 生殖毒性 尚未开展卡度尼利单抗生殖毒性试验。食蟹猴4周和13周重复给药毒性试验中，卡度尼利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对形态学上性成熟的雄性动物睾丸的正常精子生成、正常曲细精管相关细胞、精子生成各阶段的比例均未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。 文献资料显示，PD-1/PD-L1通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。妊娠食蟹猴给与CTLA-4单抗（伊匹木单抗）可见剂量相关的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）增加以及胎仔死亡率增加；幼仔可见泌尿生殖系统畸形。转基因CTLA-4杂合子（CTLA-4 /−）小鼠可正常生存并产下健康的CTLA-4 /−的子代。CTLA-4 /−杂合子小鼠交配后也可产下CTLA-4基因缺陷子代（CTLA-4-/−纯合子），CTLA-4-/−子代小鼠出生时健康，但在3周龄时可见多器官淋巴增生症状，在3-4周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。 基于卡度尼利单抗的作用机制，胎仔暴露于卡度尼利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，可能增加流产、死胎、早产及胎儿泌尿生殖系统畸形的风险。 致癌性 尚未开展卡度尼利单抗致癌性试验。 其他毒性 文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。 【贮藏】 于2-8℃避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。 【包装及有效期】 中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射液用溴化丁基橡胶塞，1瓶/盒。 保质期12个月 【批准文号】 国药准字S20220018,本品为附条件批准上市。 【上市许可持有人】 名称：康方药业有限公司 注册地址：广州市黄埔区康耀南路158号 邮政编码：510555 电话： 网址：http://www.akesobio.com/ 【生产企业】 企业名称：中山康方生物医药有限公司 生产地址：广东省中山市火炬开发区神农路6号 邮政编码：528437 电话： 网址：http://www.akesobio.com/ |
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2022年6 月 29 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，由康方生物自主研发的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（Candonilimab，商品名为开坦尼，代号AK104）获批上市，用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。
开坦尼®是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗，完全由中国自主研发，这款疗效更好的新型免疫疗法开创了双免疫治疗新时代，将给癌症患者带来全新的“治愈”希望！
卡度尼利单抗注射液是一种靶向人PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化，进而发挥抗肿瘤作用。该品种上市为患者提供了新的治疗选择。