普拉替尼，普雷西替尼 普吉华 Gavreto (BLU-667)
英文名称：Pralsetinib
中文名称：普拉替尼，普雷西替尼
商品名：Gavreto
适用症：用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者、12岁以上需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者和需要全身治疗且放射性碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。
剂量和给药方法
※推荐剂量
400mg每天一次，空腹口服。如果漏服，可以补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。
※剂量调整
如果因不良反应需要减量，按表1进行，当减至最低剂量时仍无法耐受不良反应时，永久停用Pralsetinib。
如果因不良反应需要调整给药方案，按表2进行。
在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4和 P-gp抑制剂，如果不可避免时，按表3减量服用。
停用CYP3A4和P-gp抑制剂3-5个半衰期（约3-5天）后，恢复Pralsetinib原剂量。
在服用Pralsetinib期间尽量避免使用强效CYP3A4诱导剂，如果不可避免时，联用后第7天开始，Pralsetinib的剂量加倍。停用CYP3A4诱导剂14天后，恢复Pralsetinib原剂量。
患者轻度肝损害（总胆红素≤正常值上限和AST>正常值上限，或正常值上限<总胆红素<1.5倍正常值上限）时，无需调整剂量。
剂型和规格
胶囊：100mg。
警告和注意事项
本部分安全性数据来自Pralsetinib治疗438例RET基因改变实体瘤患者的临床研究，剂量为400mg每天一次。
※间质性肺病/ 肺炎
Pralsetinib 可导致严重的、威胁生命的和致命的间质性肺病/ 肺炎。临床研究中，间质性肺病/ 肺炎发生比例10% ，3-4 级2.7% ，致命0.5% 。
在服用Pralsetinib 期间密切注意提示间质性肺病/ 肺炎的肺部症状，当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时，马上暂停Pralsetinib ，去医院检查。
※高血压
临床研究中，高血压发生比例29% ，3 级14% 。7% 的患者因此暂停Pralsetinib ，3.2% 的患者减量。在高血压未得到控制前，不可服用Pralsetinib。开始服用Pralsetinib前，第一周时和每个月检查血压。
※肝毒性
临床研究中，2.1% 的患者发生严重的肝毒性。谷草转氨酶（AST ）升高的患者比例为69% ，3-4 级5.4% ，中位发生时间15 天（范围5 天-1.5 年），。谷丙转氨酶（ALT ）升高的患者比例为46% ，3-4 级6% ，中位发生时间22 天（范围7 天-1.7 年）。开始服用Pralsetinib前，头三个月时每二周，之后每个月检查AST和ALT。
※出血性事件
Pralsetinib 可导致严重的、威胁生命的和致命的出血性事件。临床研究中，3 级以上出血性事件发生比例2.5% ，其中1 例患者死亡。
※影响伤口愈合的风险
Pralsetinib 抑制血管内皮生长因子（VEGF ）信号通路，有影响伤口愈合的潜在风险。在手术前至少停药5天，在手术后至少停药2周至伤口充分愈合。
※胚胎- 胎儿毒性
动物试验显示，Pralsetinib 有胚胎- 胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药二周内，使用有效的避孕措施。
不良反应
本部分安全性数据来自ARROW 研究，220 例RET 融合阳性转移性非小细胞肺癌患者，中位年龄60 岁，52% 女性，50% 白人，Pralsetinib 400mg 每天一次。
严重不良反应的比例为45% ，最常见（≥2% ）的为肺实质病变，肺炎，败血症，尿路感染和发热。5% 的患者发生致命不良反应，其中超过1 例的为肺实质病变3 例和败血症2 例。
15% 的患者因不良反应永久停药，最常见的原因为肺炎（1.8% ），肺实质病变（1.8% ）和败血症（1% ）。
60% 的患者因不良反应暂停药物，最常见的原因为中性粒细胞减少，肺炎，贫血，高血压，肺实质病变，发热，AST 升高，肌酸激酶升高，乏力，白细胞减少，血小板减少，呕吐，ALT 升高，败血症和呼吸困难。
36% 的患者因不良反应减量，最常见的原因为中性粒细胞减少，贫血，肺炎，乏力，高血压，肺实质病变和白细胞减少。
最常见（≥25% ）的不良反应为乏力，便秘，肌肉骨骼疼痛和高血压，见表4 。最常见（≥2% ）的3-4 级 实验室检验指标异常为淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，磷酸盐减少，血红蛋白减少，钠减少，钙减少和ALT升高，见表5。
药代动力学
Pralsetinib结构式见图1，分子量533.61克每摩尔，在水里的溶解度随着pH值升高而降低。
Pralsetinib 空腹口服2-4 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为（单药给药时14.7 小时，连续给药时22.2 小时），连续给药3-5 天后达到稳态，400mg 每天一次时C max 2830ng/mL ，AUC 0-24h 43900h•ng/mL ，血药浓度蓄积倍数<2 。血浆蛋白结合率97.1% ，表观分布体积228 升，表观清除率9.1 升每小时。
与高脂食物随餐口服时，Pralsetinib 的C max 增加了104% ，AUC 增加了122% 。
Pralsetinib 主要通过肝CYP3A4 酶代谢，其次是CYP2D6 和CYP1A2 。Pralsetinib 主要通过粪便排泄，少量通过尿。患者的年龄、种族、性别和体重的差异对Pralsetinib 的代谢没有影响。轻度至中度的肾功能不全或轻度的肝功能不全不影响Pralsetinib 的代谢。
Pralsetinib 是CYP3A4/5 的时间依赖性抑制剂，CYP3A4/5 ，CYP2C8 和CYP2C9 的抑制剂和诱导剂，P-gp 和BCRP 的底物。
如果与强效CYP3A4 和P-gp 抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Pralsetinib 的Cmax 增加84% ，AUC 增加251% 。
如果与强效CYP3A4 诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Pralsetinib 的Cmax 减少30% ，AUC 减少68% 。
抗酸剂对Pralsetinib 的代谢 没有临床意义上的影响 。
临床疗效
※一线治疗数据
ARROW 研究中，27 例初治的RET 融合阳性转移性非小细胞肺癌，中位年龄65 岁，52% 女性，59% 白人，33% 亚洲人，96%PS 评分0-1 分，37% 脑转移。RET 基因经NGS 检测比例67% ，经FISH 检测比例33% ，最常见的RET 融合伴侣为KIF5B （70% ）和CCD6 （11% ）。
完全缓解率11% ，部分缓解率59% ，总有效率70% ，中位缓解持续时间9.0 月。
※二线治疗数据
ARROW 研究中，87 例初治的RET 融合阳性转移性非小细胞肺癌，中位年龄60 岁，49% 女性，53% 白人，35% 亚洲人，94%PS 评分0-1 分，43% 脑转移。所有患者均接受过含铂化疗，45% 使用过PD-1/PD-L1 单抗，25% 使用过靶向药。RET 基因经NGS 检测比例77% ，经FISH 检测比例21% ，最常见的RET 融合伴侣为KIF5B （75% ）和CCD6 （17% ）。
完全缓解率5.7% ，部分缓解率52% ，总有效率57% ，中位缓解持续时间未达到（>15.2 月），80% 有效患者的缓解时间超过6 个月。
其中39 例接受过PD-1/PD-L1 单抗治疗的患者，总有效率59% ，中位缓解持续时间未达到（>11.3 月）。
8 例具有可测量脑转移病灶的患者，入组前2 个月内均未接受过放疗，2 例颅内病灶完全缓解，2 例颅内病灶部分缓解，总有效率50% ，75% 有效患者的缓解时间超过6 个月。
储存
于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。