维泊妥珠单抗,泊洛妥珠单抗 优罗华 polatuzumab vedotin-piiq

【生产企业】:Roche

【规格】:140mg/瓶

【商标】:POLIVY

【中文名】:维泊妥珠单抗

【英文名称】:polatuzumab vedotin-piiq injection

【性状】:冻干粉针剂

【贮藏】:2°C至8°C(36°F至46°F)的温度下冷藏。不要冻结或震荡。
 

【注射用POLIVY适应症和用途】

POLIVY与化疗药物苯达莫司汀和利妥昔单抗产品(称为“BR”组合)联合治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤患者 (DLBCL),这些患者之前接受过至少两次治疗但恶化或复发。
 

【注射用POLIVY剂量和给药方法】

POLIVY的推荐剂量为每21天静脉注射1.8mg/kg,与苯达莫司汀和利妥昔单抗产品合用6个周期。在每个周期的第一天,按任何顺序使用POLIVY、苯达莫司汀和利妥昔单抗。当三者合用时,苯达莫司汀的推荐剂量为90mg/ m²/天每个周期的第一和第二天。利妥昔单抗的推荐剂量为375mg/ m²静脉注射在每个周期的第一天。如果耐受先前的输注,则可以在30分钟内给予后续输注。

如果未预先用药,应在POLIVY前至少30分钟服用抗组胺药和退热药。给予初始剂量的POLIVY时间应该超过90分钟。监测患者在输液过程中与输液相关的反应,并在完成初始剂量后至少观察90分钟。如果前一次输注耐受良好,则可将随后的POLIVY剂量作为30分钟输注给药,在输注过程中及输注结束后至少30分钟应对患者进行监测。

如果错过了计划的剂量被延迟或丢失,请尽可能立刻给药。调整给药时间表以维持两次给药之间的21天间隔。

为给药配制

1.给药说明:

01.静脉滴注前重新配制并进一步稀释POLIVY。

02.POLIVY是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序

03.在给药前,无论何时,只要溶液和容器允许,应目视检查有无颗粒物质和变色。

2.重建

01.稀释前立即复配。

02.剂量需要超过一个小瓶时,计算所需的剂量、POLIVY溶液的总体积和所需的POLIVY瓶的数量。

03.通过使用无菌注射器重新注入7.2 mL无菌注射用水(USP),并朝着小瓶内壁的方向缓慢注入,以重新配制每个140 mg POLIVY小瓶,以获得浓度为20 mg / mL的polatuzumab vedotin-piiq。

04.轻轻旋转小瓶,直到完全溶解。不要摇晃。

05.检查重新配制的溶液是否变色和颗粒物。复溶后的溶液应无色至浅棕色,透明至微乳白色,无可见颗粒。如果重新配制的溶液变色,浑浊或含有可见的颗粒,请勿使用。不要冻结或暴露在直射的阳光下。

06.如有需要,将未使用的重组POLIVY溶液在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏48小时,或在室温(9°C至25°C, 47°F至77°F)下保存至稀释前最多8小时。当稀释前的累积储存时间超过48小时,应弃掉小瓶。

3.稀释

01.POLIVY稀释至0.72-2.7 mg/mL,置于静脉输液袋中,最低容量为50 mL,其中包括0.9%氯化钠注射液、USP、0.45%氯化钠注射液、USP或5%葡萄糖注射液。

02.根据所需剂量,确定20 mg/mL重组溶液的体积。

03.用无菌注射器从POLIVY瓶中取出所需体积的重组溶液,稀释到静脉输液袋中。丢弃瓶中未用完的部分。

04.将静脉注射袋缓慢倒置,轻轻混合。不要震动。

05.检查静脉输液袋是否有颗粒,如有则丢弃。

06.如果不立即使用,应该将其在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏48小时,或在室温(9°C至25°C, 47°F至77°F)下保存至稀释前最多8小时。当稀释前的累积储存时间超过48小时,应弃掉小瓶。
 

【注射用POLIVY药物过量】

无相关信息
 

【注射用POLIVY禁忌症】


 

【注射用POLIVY不良反应】

最常见的不良反应(≥20%)包括中性粒细胞减少,血小板减少,贫血,周围神经病变,疲劳,腹泻,发热,食欲下降和肺炎。

说明书其他节更加详细讨论以下不良反应:

1.周围神经病变

2.输液相关反应

3.骨髓抑制

4.严重和机会性感染

5.进行性多灶性白质脑病(PML)

6.肿瘤裂解综合征

7.肝毒性

8.胚胎-胎儿毒性
 

【注射用POLIVY警告和注意事项】

1.周围神经病变:POLIVY可引起周围神经病变,甚至是严重病例。周围神经病变早在治疗的第一个周期就出现,是一种累积效应。POLIVY可能加重已存在的周围神经病变。

——周围神经病变以感觉为主;然而,运动和感觉运动周围神经病变也会发生。监测周围神经病变的症状,如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、感觉异常、神经痛、烧灼感、虚弱或步态障碍。出现新发或恶化的周围神经病变的患者可能需要延迟、减少剂量或停用POLIVY。

2.输液相关反应:包括发热、寒颤、皮疹或呼吸问题等症状。使用抗组胺药和解热药进行预先治疗。并在整个输注期间密切监测患者,中断或停止输注反应。

3.骨髓抑制:POLIVY治疗可导致严重或严重的骨髓抑制,包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。——监测全血细胞计数。使用剂量延迟或减少和生长因子支持进行管理。监测感染迹象。

4.严重和机会性感染:发生了致命和/或严重感染,包括机会性感染,如败血症、肺炎(包括肺孢子虫病和其他真菌性肺炎)、疱疹病毒感染和巨细胞病毒感染。——应密切监测患者的细菌,真菌或病毒感染迹象;对肺孢子虫肺炎和疱疹病毒进行预防。

5.进行性多灶性白质脑病(PML):监测患者对PML的新的或恶化的神经,认知或行为改变的预防。

6.肿瘤裂解综合征:可引起肿瘤溶解综合征。肿瘤负荷高、肿瘤增殖快的患者发生肿瘤溶解综合征的风险增加。——密切监测高肿瘤负荷或快速增殖性肿瘤的患者;,包括肿瘤裂解综合征预防。

7.肝毒性:预测存在的肝脏疾病、基线肝酶升高以及伴随的药物治疗可能会增加肝毒性的风险;监测肝酶和胆红素。

8.胚胎-胎儿毒性:可能导致胎儿伤害。建议女性对胎儿的潜在风险具有生殖潜力,并在治疗期间和最后一次给药后至少2个月内不要母乳喂养。


【注射用POLIVY药物相互作用】

同时使用强CYP3A抑制剂或诱导剂可能会影响未缀合的单甲基奥瑞他汀E(MMAE)的暴露。


【注射用POLIVY在特殊人群中使用】

暴露于MMAE,肝功能损害有可能增加. 应密切监测患者的不良反应。

哺乳期:建议不要母乳喂养。

一般描述

POLIVY是一种CD79b导向的抗体-药物偶联物(ADC),由三部分组成:1)针对人CD79b的人源化免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体;2)小分子抗有丝分裂剂MMAE;3) 是由MMAE和泊洛妥珠单抗polatuzumab通过马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-vc-PAB)共价连接而成,该连接物可被蛋白酶裂解。


【注射用POLIVY作用机制】

POLIVY是CD79b指导的抗体-药物偶联物,具有抗B细胞的活性。小分子MMAE是通过可裂解接头与抗体共价连接的抗有丝分裂剂。单克隆抗体与CD79b结合,CD79b是B细胞特异性表面蛋白,它是B细胞受体的组分。在结合CD79b后,将polatuzumabvedotin-piiq内化,并且通过溶酶体蛋白酶切割接头以使得能够细胞内递送MMAE。MMAE通过抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡而与微管结合并杀死分裂细胞。
 

【注射用POLIVY药代动力学】

1.分布:

根据群体药动学分析,估算acMMAE中心分布体积为3.15L。对于人而言,体外MMAE血浆蛋白结合率为71%至77%,血液与血浆的比率为0.79至0.98。

2.代谢:

acMMAE终末半衰期约为12天(95% CI: 8.1至19.5天),在第6周期,预测清除率为0.9 L/天。未结合的MMAE终末半衰期大约是第一次使用POLIVY后4天。

3.消除:

POLIVY的分解代谢尚未在人体上进行过研究。然而,它可能会分解成小肽、氨基酸、未结合的MMAE和未结合的MMAE相关的分解物。MMAE是CYP3A4的底物。

2019年06月11日,美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准抗体药物偶联物(ADC)Polivy(polatuzumab vedotin-piiq),联合苯达莫司汀(bendamustine)及Rituxan(美罗华,通用名:rituximab,利妥昔单抗),用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的治疗。基于随机对照临床试验中观察到完全缓解率,FDA对该适应症给予了加速批准,进一步批准将取决于确认性临床试验中疗效的验证和描述。FDA指出,针对这一疾病,这也是首个化疗免疫疗法。

此次加速批准,是基于一项全球性Ib/II期临床研究GO29365的数据。该研究的II期部分随机分配80例已过度预治疗的R/R DLBCL患者至2个方案组:(1)polatuzumab vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗(PBR);(2)苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)。这些患者既往接受治疗的中位数为2(PBR方案组范围1-7,BR方案组范围1-5)。这是第一个也是唯一一个随机关键性临床研究,显示在不适合造血干细胞移植的R/R DLBCL患者中缓解率高于BR(一种常用的治疗方案)。结果表明:PBR方案组完全缓解率达到了40%(n=16/40,95%CI:25-57),BR方案组仅为18%(n=7/40,95%CI:7-33)。

此外,研究还表明,PBR方案组在治疗结束时客观缓解率为45%(n=18/40,95CI:29-62),BR方案组仅为18%(n=7/40,95%CI:7-33)。缓解持续时间(DOR)方面,PBR方案组实现完全缓解的患者中,有64%(n=16/25)患者DOR≥6个月、48%(n=12/25)患者DOR≥1年,BR方案组实现完全缓解的患者中比例分别仅为30%(n=3/10)和20%(n=2/10)。

概述

Polatuzumab vedotin于2019年6月10日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Polivy®,与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)成人患者。该药物于2017年9月获得美国FDA突破性疗法认定,于2016年12月获得治疗DLBCL的孤儿药指定。Polatuzumab vedotin是首款CD79b 靶向抗体偶联物(ADC)。

Polivy®是一种靶向B细胞抗原受体复合物相关蛋白β链(CD79b)的ADC,由3个组分构成:(1)靶向CD79的重组人源化IgG1单抗Polatuzumab;(2)可裂解型linker,mc-vc-PABC(maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl);(3)小分子药物MMAE(单甲基奥瑞他汀E)。抗体和MMAE经linker共价偶联在半胱氨酰上,药物抗体比率(DAR)平均为3~4。
 

MMAE是一种合成的巴胺素10衍生物,具有非常有效的抗有丝分裂作用,它通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂,实现抗肿瘤目的。由于MMAE的毒性,它不能用作药物本身。在淋巴瘤细胞中,作为游离毒素的MMAE其细胞毒性比多巴胺素10低200倍。MMAE分子高度稳定,在血浆、肝溶酶体提取物或蛋白酶如组织蛋白酶B中无降解迹象。在一些淋巴瘤白血病和实体瘤临床实验中,MMAE表现出强大的活性。MMAE的效力是长春花碱的200倍,长春花碱是另外一种治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物。
 

作为ADC的一部分,MMAE与识别癌细胞的单抗连接,并特异性靶向癌细胞。Linker在细胞外液中稳定存在,一旦ADC与抗原结合并进入癌细胞,linker被酶解,释放出毒性MMAE,MMAE便通过抑制细胞分裂来发挥抗肿瘤活性。

Polatuzumabvedotin是靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物,通过破坏B细胞分裂而发挥作用。小分子MMAE通过linker附着于抗体上。抗体与CD79b结合,CD79b是一种B细胞特异性表面蛋白,是B细胞受体组成部分,在DLBCL患者中异常表达。与CD79b结合后,polatuzumab vedotin被内化,并且linker被溶酶体蛋白酶裂解从而释放出MMAE。MMAE与微管蛋白结合,破坏微管网络结构,从而抑制细胞分裂并诱导细胞凋亡。

2023年1月13日,罗氏制药宣布,全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物(ADC)维泊妥珠单抗的两项适应症获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。适应症分别为:
①联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者;
②联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)成人患者。

 

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