在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在胰腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30%。多年以来，始终没有专门针对KRAS基因的抑制剂问世，直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。然而，除了G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。
BI1701963是该公司首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS。无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种KRASG12和G13基因突变型肿瘤的生长。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。在非临床研究中，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。
目前，针对KRAS突变的结直肠癌，已有两款药物的研究成果在今年的ASCO会议上面世，疗效优异，未来可期！
01、DCR达80%！小分子KARSG12C抑制剂AMG510再度亮相ASCO！
此前一项I期研究显示AMG510对KRASG12C突变的实体瘤患者有一定疗效且耐受性良好，本次ASCO会议更新了该项I期研究结果。这是一项非随机、多中心、开放标签I期临床剂量爬坡研究，共入组42名KRASG12C突变的CRC患者。所有患者均接受过系统治疗，19名（45.2%）患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg（n=3）、360mg（n=10）、720mg（n=4）、960mg（n=25），扩展阶段选择960mg剂量。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR、PFS、OS、DoR。
研究结果表明，两组患者（总体vs960mg组）的ORR为7.1%vs12.0%；DCR为76.2%vs80.0%；mPFS为4vs4.2个月；mOS为10.1个月vsNE。3级及以上治疗相关紧急不良反应（TEAEs）发生率为31%。
研究结果表明，对于既往接受全身系统治疗的KRASG12C突变的CRC患者，AMG-510单药治疗耐受性良好，且多数患者疾病可控。
02、KRAS新贵Onvansertib已获FDA快速通道认定
Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1（PLK1）抑制剂，它是有丝分裂检查点和细胞分裂的主要调节因子。2020年5月29日，FDA批准Onvansertib(PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。
Onvansertib二线治疗KRAS突变mCRC患者的一项Ⅰb/Ⅱ期研究被纳入2020ASCO的壁报展示。研究共入组12名患者，均接受onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗。Ⅰb期为剂量递增研究，患者接受onvansertib12、15、18mg/m2治疗，Ⅱ期为队列扩展研究。共有9例患者可评估，主要研究终点为ORR，次要终点为PFS。
研究结果表明，所有患者的ORR为44.4%，4例患者达到PR（部分缓解），其中2例患者有确定的PR，4例患者达到SD（疾病稳定）；DCR为89%；所有患者的PFS均>6个月。基线时，9名患者中有8名患者检测到KRAS突变，第一个治疗周期内，5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。