阿伐曲泊帕

阿伐曲泊帕苏可欣 Doptelet (AKR-501)

通用名称: 马来酸阿伐曲泊帕片
商品名称: 苏可欣/DOPTELET
英文名称：Avatrombopag Maleate tablet

成分：
本品主要成分为马来酸阿伐曲泊帕
化学名称：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐。

性状：
本品为淡黄色圆形双面凸起的薄膜衣片，一面凹刻“AVA”字样，另一面刻“20”字样，除去包衣后显白色或类白色。

适应症：
本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。

用法用量：
本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服 5 天。
若出现漏服，应在发现时马上服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。
在择期行有创性检查或手术前 10 至 13 天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量（参见表 1）。在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次、持续 5 天的给药方案进行了研究（见[临床试验]）。患者应完成全部 5 天治疗，并在末次给药后的 5 至 8 天内接受手术。
表 1: 推荐剂量和持续时间:
监测
在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至目标水平。

禁忌：
无

注意事项：
血栓形成/血栓栓塞并发症
阿伐曲泊帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂, TPO 受体激动剂与慢性肝病患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受 TPO 受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在本品开展的 ADAPT-1 和 ADAPT-2 两项临床试验中, 共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症的慢性肝病患者(n = 1/430)在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危险因素的患者, 包括遗传性血栓前期状态（凝血因子 V Leiden 突变，凝血酶原基因 20210A 突变，抗凝血酶缺乏，蛋白 C 缺乏或蛋白 S 缺乏），在接受阿伐曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。
慢性肝病患者不得通过服用阿伐曲泊帕恢复正常的血小板计数。应参照[用法用量]使用本品。治疗期间应注意观察患者是否有血栓栓塞的症状和体征，一旦发生应及时治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药：
妊娠
目前妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害（见[药理毒理]）。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知本品对胎儿的潜在风险。
哺乳期妇女
尚未获得关于人乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，本品极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，所以在本品治疗期间和最后一剂用药后至少 2 周内不推荐母乳喂养。
为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。

临床试验：
在两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究[ADAPT-1 研究(NCT01972529) 和 ADAPT-2 研究(NCT01976104)]中，评估了本品在接受择期诊断性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症患者中的疗效。根据患者基线血小板计数将其分为低基线血小板计数队列（＜40 x109 L）或高基线血小板计数队列（ ≥ 40 至＜ 50 x109 L）；并以 2:1 的比例随机分配至阿伐曲泊帕组或安慰剂组；根据患者是否合并肝细胞癌（HCC）和诊断性检查或手术的出血风险（低、中或高）进行分层。未纳入接受神经外科手术、开胸手术、剖腹手术或器官切除术的患者。
低基线血小板计数队列中的患者口服本品 60 mg/次或安慰剂，每日 1 次，连续口服 5 天，高基线血小板计数队列中的患者口服本品 40 mg/次或安慰剂，每日 1 次，连续口服 5 天；在末次治疗后的 5 至 8 天内接受诊断性检查或手术。所有受试者中 66％为男性，35％为女性；中位年龄 58 岁；61％为白人，34％为亚洲人，3％为黑人；低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列的患者特征相似。
在 ADAPT-1 研究中（n = 231），149 名患者接受本品治疗，82 名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为 31.1 x109/L 和 30.7 x109/L。高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为 44.3 x109/L 和 44.9 x109/L。
在 ADAPT-2 研究中（n = 204），128 名患者接受本品治疗，76 名患者接受安慰剂治疗。低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂组的平均基线血小板计数分别为 32.7 x109/L 和 32.5 x109/L。高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗患者的平均基线血小板计数分别为 44.3 x109/L 和 44.5 x109/L。
不同基线血小板计数队列的患者均接受了包括低、中和高出血风险在内的不同类型的诊断性检查或手术；所有患者中有 60.8％（248/430）、17.2％（70/430）和 22.1％（90/430）分别接受了低、中或高出血风险的诊断性检查或手术。阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中接受低、中、高出血风险诊断性检查或手术的患者比例相似。
主要疗效终点是应答患者比例，定义为随机分组后至诊断性检查或手术后 7 天内不需接受血小板输注且不因出血而接受任何急救治疗的患者比例。次要疗效终点包括诊断性检查或手术当天血小板计数 > 50 x109/L 的患者比例以及血小板计数从基线到手术日的变化。
用于止血的急救治疗包括：全血输注、红细胞（RBC）输注、血小板输注、新鲜冰冻血浆（FFP）或冷沉淀输注、维生素 K、去氨加压素、重组活化因子 VII、氨基己酸、氨甲环酸、止血手术或介入治疗。在两个基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕组中的应答患者比例高于安慰剂组，且具有临床意义和统计学显著性差异（见表 4）。
表 4：各基线血小板计数队列的阿伐曲泊帕组和对照组中，不需接受血小板输注且不因出血而接受任何急救治疗的受试者比例（ADAPT-1 研究和 ADAPT-2 研究）
此外，两项研究均表明，在两个队列中，阿伐曲泊帕组在诊断性检查或手术当天达到目标血小板计数（ ≥ 50x109/ L）的患者比例均高于安慰剂组：低基线血小板计数队列在 ADAPT-1 研究中分别为 69％和 4％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 中分别为 67％和 7％（P <0.0001）；高基线血小板计数队列在 ADAPT-1 研究中分别为 88％和 21％（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分别为 93％和 39％（P <0.0001）。、
两个队列中阿伐曲泊帕组血小板计数从基线至诊断性检查或手术当天的平均变化幅度均高于安慰剂组：低基线血小板计数队列在 ADAPT-1 中变化幅度分别为 32 x109/L 和 0.8 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分别为 31.3 x109/L 和 3.0 x109/L（P <0.0001）；高基线血小板计数队列在 ADAPT-1 中变化幅度分别为 37.1 x109/L 和 1.0 x109/L（P <0.0001）；在 ADAPT-2 研究中分别为 44.9 x109/L 和 5.9 x109/L（P <0.0001）。阿伐曲泊帕组从给药后第 4 天开始，观察到血小板计数增加，在第 10-13 天达到峰值，诊断性检查或手术后第 7 天降低，然后在第 35 天恢复至接近基线值。

毒理研究：
遗传毒性
阿伐曲泊帕 Ames 试/验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠`体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠体内的暴露量（以 AUC 计）分别为人推荐剂量（60 mg/天）下暴露量的 22 和 114 倍时，阿伐曲泊帕对生育力和早期胚胎发育未见影响。
在胚胎-胎仔^发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕 100、300、1000 mg/kg/天，在具有母体毒性的高剂量（以 AUC 计，相当于人体暴露量的 190 倍）下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕 100、300、600 mg/kg/天，所有剂量组均可见自发流产，300 和 600 mg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量 100 mg/kg/天下的暴露量为人推荐剂量（60 mg/天）下 AUC 的 10 倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别为 100 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人体暴露量的 53 倍）和 600 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于人体暴露量的 35 倍）。
在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕 5~600 mg/kg，100、300、600 mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失，幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第 14~21 天内死亡。在 50 mg/kg/天（以 AUC 计，该剂量下母体暴露量相当于人推荐剂量 60 mg/天暴露量的 43 倍，胎仔暴露量约相当于 3 倍）剂量下未见明显母体毒性，但出生后第 4 天~21 天的幼仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第 25 天（以 AUC 计，），此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可进入乳汁。
致癌性
在两年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕 20、60、160 mg/kg 和 20、50、160 mg/kg。雌性大鼠在 160 mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞（肠嗜铬细胞样细胞）胃肿瘤（类癌）发生率升高，该剂量下的暴露量（以 AUC 计）相当于人推荐剂量 60 mg/天暴露量的 117 倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿类动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。
幼龄动物毒性
在幼龄大鼠 10 周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕 20~300 mg/kg/天，未见药物相关的死亡或异常临床症状；100、300 mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎缩，100 mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量（以 AUC 计）相当于人推-荐剂量 60 mg/天暴露量的 14 倍；雌性大鼠在 300 mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量（以 AUC 计）相当于人推荐剂量 60 mg/天暴露量的 50 倍。

药理作用：
阿伐曲泊帕是一种可/口服的小分子促血小板生成素（TPO）受体激动剂，可`刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与 TPO 竞争结合 TPO 受体，在血小板生成上与 TPO 具有累加效应。
阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在 5 天的治疗疗程中，治^疗开始后 3 至 5 天内观察到血小板计数增加，在 10 至 13 天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在 35 天后恢复至接近基线值。

药代动力学：
在 10 mg（最低获批剂量的 0.25 倍）至 80 mg（最/高获批剂量的 1.3 倍）之间单次给予阿伐曲泊帕`后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康受试者口服 40 mg 本品后，峰浓度（Cmax）的几何平均值（％CV）为 166 (84％) ng/mL，AUC0-inf 为 4198 (83％) ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的药代动力学特征相似。吸收口服的中位达峰时间（Tmax）为 5 至 6 小时。食物影响低^脂膳食或高脂膳食不影响阿伐曲泊帕的 AUC0-inf 和 Cmax。与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了 40％-60％。本品与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax 延迟了 0 至 2 小时（中位 Tmax 范围为 5 至 8 小时）。
分布
阿伐曲泊帕的平均分布容积（％CV）为 180 L（25％）。阿伐曲泊帕与人血浆蛋白的结合度高于 96％。
消除
阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期（％CV）约为 19 小时（19％）。阿伐曲泊帕清除率的平均值（％CV）估计为 6.9 L/hr (29％)。
代谢
阿伐曲泊帕主要通过细胞色素 P450（CYP）2C9 和 CYP3A4 代谢。
排泄
本品 88％经粪便排泄，其中原型排泄占比 34％。仅 6％经尿液排泄。
特殊人群
年龄（18-86 岁）、体重（39-175 kg）、性别、种族[白人、非洲裔美国人和东亚人（即日本人、中国人和韩国人）]、任何级别的肝功能损害[Child-Turcotte-Pugh，CTP A、B 和 C 级，或终末期肝病模型（MELD）评分 4-23]和轻度至中度肾功能损害（CLcr ≥ 30 mL/min）对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。年龄（<18 岁）、重度肾功能损害（CLcr < 30 mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

贮藏：
25°C以下保存。

包装：
双铝泡罩包装，10片/盒，15片/盒

执行标准：
进口药品注册标准JX20190262

批准文号：
注册证号H20200005

生产企业：
Kawashima Plant, Eisai Co.,Ltd.

概述

苏可欣（阿伐曲泊帕）是全球首个FDA批准用于CLD相关血小板减少症的口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），也是复星医药引进的首个小分子创新药。作为国内首款针对慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的治疗药物，阿伐曲泊帕在中国的上市填补了国内该领域的用药空白，为中国慢性肝病（CLD）相关血小板减少症患者引入了全球领先的“强效持久、安全方便”的诊疗新方案。

2018年3月，复星医药产业获美国AkaRx,Inc.关于该新药在中国大陆及香港特别行政区的独家销售代理权的许可

2018年5月，AkaRx的阿伐曲泊帕片（商品名称：Doptelet®）获得美国食品和药物管理局（FDA）上市批准，用于CLD相关血小板减少症的成年患者。

2019年4月，阿伐曲泊帕获得国家药品监督管理局（NMPA）授予优先审评资格。此次获批是基于两项设计完全相同、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅲ期研究（ADAPT-1，ADAPT-2）的研究结果。两项研究均表明，阿伐曲泊帕显著降低择期行诊断性操作或手术CLD相关血小板减少症的成年患者血小板输注或因出血进行抢救的患者比例。

2019年6月，阿伐曲泊帕用于肿瘤化疗引起的血小板减少症（CIT）的Ⅲ期临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。

2020年4月，阿伐曲泊帕正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。

2020年7月，复星医药宣布，其首个引进的下分子创新药苏可欣在中国正式商业上市，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD)相关血小板减少症的成年患者治疗。复旦大学附属中山医院樊嘉院士、华中科技大学同济医学院同济医院陈孝平院士、苏州大学附属第一医院阮长耿院士、北京清华长庚医院董家鸿院士作为嘉宾，并进行开场致辞。北京大学第一医院王贵强教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、东南大学附属中大医院滕皋军教授，复旦大学附属中山医院周俭教授、中山大学附属肿瘤医院陈敏山教授担任了本次大会的主席。

靶向药