2021年8月13日，美国FDA批准了默沙东开发的Belzutifan（缺氧诱导因子抑制剂Welireg）用于治疗希佩尔·林道综合征（VonHippel-Lindaudisease，VHL综合征）成人患者，这些患者不需要立即手术，需要治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。Belzutifan是FDA批准的第一款HIF-2α抑制剂疗法，该药通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已授予该药突破性疗法认定和孤儿药资格。
 

Belzutifan的批准是基于一项名为Study-004研究的数据。该研究共纳入61名VHL综合征相关患者，入选患者还患有其他VHL综合征相关肿瘤，包括CNS血管母细胞瘤和pNET。患者每天接受1次、120mgBelzutifan，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
 

研究的主要疗效终点为客观缓解率(ORR)，其他疗效终点包括反应持续时间(DOR)和反应时间(TTR)。结果显示，在VHL综合征相关RCC患者中，确认的ORR为49%，未达到中位DOR（从治疗开始至少随访18个月）；56%的应答者的DOR≥12个月，中位TTR为8个月。在VHL综合征相关CNS血管母细胞瘤患者中，ORR为63%，中位DOR尚未达到。VHL综合征相关pNET患者中，ORR为83%，中位DOR尚未达到；在应答者中，50%在至少12个月后仍有应答，TTR中位数为8个月。
 

在安全性方面，超过20%接受Belzutifan治疗的患者报告的最常见不良反应包括血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高和恶心。使用Belzutifan引起的贫血和缺氧可能很严重，患者应根据临床指征进行输血。不推荐在接受Belzutifan治疗的患者中使用促红细胞生成剂治疗贫血。