JDQ443为诺华开发的口服KRAS G12C抑制剂，结构上与Sotorasib、MRTX849不同，可能可以克服一些耐药突变如H95。

AACR大会报道了KontRASt-01 研究JDQ443 单药剂量递增部分的初步结果。KontRASt-01研究旨在评估JDQ443 作为单一疗法或与 TNO155（SHP2 抑制剂）和/或替雷利珠单抗（抗 PD -1 单克隆抗体）联合应用治疗KRAS G12C突变实体瘤的安全性和疗效。

 

截至 2021 年 11 月 3 日，39 例患者接受了 JDQ443 连续 4 个剂量水平的治疗：200 mg 每日一次 (QD) (n=10)、400 mg QD (n=11)、200 mg 每日两次 (BID) ) (n=11) 和 300 mg BID (n=7)。患者中位年龄为 60 岁（范围 26-76），中位治疗线数为 3（范围 1-7）。入组的患者包括包括非小细胞肺癌（n=20）和结直肠癌（CRC）（n=16）。中位药物暴露时间为 9.1 周（范围 0.9-21），在截止时大多数患者（61.5%）仍在接受治疗。

 

安全性方面，25 例 (64.1%) 患者发生治疗相关不良事件 (TRAE)。大多数 TRAE 为 1-2 级。4 种 3 级 TRAE 分别发生在 4 例 (10.3%) 不同的患者中；没有4-5级 TRAE。最常见的 TRAE（发生在 ≥10% 的患者中）是疲劳（25.6%）、恶心（15.4%）、水肿（12.8%）、瘙痒（10.3%）和呕吐（10.3%）。有 1 例剂量限制性毒性（3 级疲劳）和 1 例与治疗相关的严重 AE（3 级光敏反应），分别发生在300 mg BID 组不同的2例患者身上。

 

TRAE 导致 1例的剂量减少和 1 例 停药。未达到最大耐受剂量。推荐剂量定为 200 mg BID。

 

疗效方面，接受不同剂量治疗的NSCLC患者，确认和未确认的ORR为45% (9/20)，确认的ORR为35% (7/20)。接受推荐剂量治疗的NSCLC患者，确认的ORR为57% (4/7)。

 

目前，JDQ443 单药治疗KRAS G12C突变的 NSCLC的II期研究、JDQ443 + TNO155（SHP2 抑制剂）治疗KRAS G12C突变实体瘤的IB期剂量递增研究、JDQ443 + 替雷利珠单抗治疗KRAS G12C突变的实体瘤的IB期剂量递增研究仍在进行招募。

 

此外JDQ443 对比多西他赛治疗经治的局部晚期或转移性KRAS G12C突变 NSCLC患者的III 期研究 KontRASt-02 (NCT05132075)预计将于 2022 年中期开始招募患者。