NVL-655是一种新型脑部渗透性、ALK选择性抑制剂，用于克服现有治疗的某些局限性。其设计具有以下特点：

 

①NVL-655被设计用于对第一代、第二代和第三代ALK抑制剂产生耐药性的肿瘤，包括具有溶剂前沿G1202R突变或G1202R/L1196M（GRLM）、G1202R/G1269A（GRGA）或G1202R/L1198F（GRLF）复合突变的肿瘤。

 

②NVL-655针对中枢神经系统（CNS）渗透性进行了优化，以改善CNS转移患者的治疗选择。

 

③NVL-655设计突出了ALK选择性，以减少与原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族结构相关的靶外抑制导致的CNS不良事件。

 

代号：NVL-655

靶点：ALK

研发阶段：I/II期

厂家：Nuvalent公司

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

 

此前，已有报道证明，在Ba/F3 EML4-ALK v1 G1202R/L1196M临床前模型中，NVL-655具有颅内活性。而此次的研究结果，进一步证明了在含有EML4-ALK v3 G1202R的临床前患者衍生模型中NVL-655的颅内活性。

 

研究结果显示，NVL-655抑制含有EML4-ALK v3 G1202R的YU-1077细胞的活力（IC50 <1 nM），其效力是洛拉替尼的10倍。通过ALK、ERK和S6磷酸化来测量，NVL-655在≤10 nM时完全抑制ALK信号，而≥100 nM的洛拉替尼则需要达到类似的抑制作用。其他ALK-TKIs在活力和信号分析中对YU-1077细胞的活性有限，与G1202R突变对第一代和第二代ALK-TKIs的抗性一致。在脑内植入YU-1077细胞的小鼠中，MRI扫描证实，在0.5和1.5 mg/kg NVL-655治疗后，肿瘤迅速消退。

 

患者衍生模型被广泛认为是评估新疗法和耐药性最相关的疾病模型之一。使用来自阿来替尼复发患者的异种移植模型，研究人员发现NVL-655对含有ALK G1202R突变的脑肿瘤具有较高的颅内活性，该突变赋予了对多种ALK-TKIs的耐药性。VL-655正在进行I/II期临床试验，用于晚期NSCLC和其他ALK重排或激活ALK突变的实体肿瘤患者（ALKOVE-1试验，NCT05384626）。