卡非佐米 凯洛斯 Kyprolis
卡非佐米 carfilzomib (Kyprolis®)说明书
【卡非佐米】
卡非佐米Kyprolis(carfukzinub)是一种蛋白酶体抑制剂，卡非佐米适用为治疗多发性骨髓瘤患者，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和曾证实疾病进展或末次治疗完成的60天内。
【简介】
卡非佐米是新一代的蛋白酶抑制剂。卡非佐米用于复发难治性多发性骨髓瘤治疗，Onyx Pharmaceuticals产品。卡非佐米于2012年7月20日获美国FDA批准对多发性骨髓瘤患者新治疗。
【临床试验】
卡非佐米单中心2期试验评估了卡非佐米 复发难治性多发性骨髓瘤患者中的效果。257名参与患者中36%显示持续应答。
卡非佐米 单中心2期试验评估了卡非佐米复发难治性多发性骨髓瘤患者中的效果。257名参与患者中36%的人显示持续应答。
卡非佐米在另一项2期试验中，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤，卡非佐米其总应答率为78%。研究者发现卡非佐米可维持14-23个月的无新发急交叉毒性期。
卡非佐米另一项2期试验显示卡非佐米治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤总应答率为53%(这些患者此前未接受过卡非佐米治疗)。卡非佐米这项研究也表明，大约22%的治疗一年以上患者，卡非佐米显示良好的耐受性。
卡非佐米2期试验显示，卡非佐米3级及其以上的卡非佐米治疗中最常见的治疗突发事件是。血小板减少、贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、肺炎、易疲劳及低血钠症。
卡非佐米3期试验对卡非佐米、来那度胺及地塞米松对抗来那度胺及地塞米松联合进行对比，试验正在进行中。
【适应证和用途】
卡非佐米是适用为多发性骨髓瘤患者的治疗，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和已证实疾病进展或末次治疗的完成60天内。卡非佐米批准是根据反应率。卡非佐米尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。
【剂量和给药方法】
(1)卡非佐米每周连续2天历时2至10分钟卡非佐米静脉给药卡非佐米共三周(第1，2，8，9，15，和16天)，接着12-天休息期(第17至28天)。
(2)卡非佐米推荐卡非佐米疗程1剂量是卡非佐米20 mg/m2/day和卡非佐米如果耐受增加第2疗程卡非佐米剂量和随后卡非佐米疗程卡非佐米剂量至卡非佐米27 mg/m2/day。
(3)卡非佐米给药前和后水化患者。
(4)在所有卡非佐米第1疗程剂量前用地塞米松预先给药。在卡非佐米第一疗程卡非佐米剂量递增期，和如果发生或再次出现卡非佐米输注反应症状时。
(5)卡非佐米根据毒性修改给药。
【剂型和规格】
卡非佐米单次使用小瓶：卡非佐米60mg无菌冻干粉。
【警告和注意事项】
(1)卡非佐心脏|不良反应包括心衰和缺血：监视心脏并发症。及时治疗和中止卡非佐米。
(2)卡非佐心脏|肺动脉高压：如果怀疑中止卡非佐米给药。
(3)卡非佐心脏|肺部并发症：监视和立即处理呼吸困难，中断卡非佐米直至症状已解决或恢复至基线。
(4)卡非佐心脏|输注反应：用地塞米松预先给药预防。
(5)卡非佐心脏|忠告患者如果发生症状立即寻医学注意。
(6)卡非佐心脏|血小板减少：监视血小板计数;当临床上指示减低卡非佐米或中断卡非佐米给药。
(7)卡非佐心脏|胚胎胎儿毒性：卡非佐米可致胎儿危害。有生育能力女性当正在卡非佐米治疗时应避免成为妊娠。
【不良反应】
卡非佐米最常报道的卡非佐米不良反应(发生率 ≥ 30%)是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热。
【药物相互作用】
由于P450代谢途径在卡非佐米的代谢过程中作用较小，因此，同时服用P450的抑制剂或诱导剂不改变它的代谢性质。体外研究表明，卡非佐米抑制人肝CYP3A，可以减少CYP3A和1A2的基因表达，但是临床上并不影响药物间的相互作用。咪达唑仑是CYP3A的底物，但是卡非佐米并不影响咪达唑仑的代谢过程。卡非佐米是P糖蛋白(P-gp)的底物，但是不会和P-gp的抑制剂或诱导剂发生相互作用。在迄今为止所进行的临床试验中，对合并用药，包括细胞色素P450的诱导剂或抑制剂没有用药限制。基于对卡非佐米的代谢途径和临床试验的结果，预测不会产生显著的药物相互作用。持续的临床经验将有助于证实这一预测。
【药代动力学】
首次静脉注射卡非佐米1h后，即可监测到糜蛋白酶样的活性抑制作用，蛋白酶体的持续抑制作用可达48h。首个疗程首次给药后，给药剂量为15mg/m，全血蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到80%，外周血单个核细胞(PBMCs)蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到70%；给药剂量为27mg/m，PBMCs 蛋白酶体糜蛋白酶样活性抑制程度达到90%，重复给药可观测到持续的糜蛋白酶样活性抑制作用，并且可抑制免疫蛋白酶体的LMP2和MecL1亚基，抑制程度分别达到30%和40%。临床试验中，单剂量静脉内给予卡非佐米27mg/m，峰浓度Cmax和浓度-时间曲线下面积AUC分别为4232和379ng/h·mL。重复给予卡非佐米15和27mg/m，在第1疗程的第1，15，16天药物的AUC和半衰期相似，提示卡非佐米无蓄积作用。AUC和Cmax随卡非佐米用量的增加呈不成比例的增大。卡非佐米稳态分布容积很大而且不同的剂量下变化很大，提示在组织分布很广泛。给予本品20mg/m，平均稳态分布容积为28L。卡非佐米在体内被快速代谢，可产生21种代谢产物，其中，肽片段和卡非佐米的二元醇是主要代谢产物，表明肽酶分解和环氧化物水解是代谢的主要途径。细胞色素P450代谢途径在卡非佐米的整个代谢过程中作用较小。血浆清除率大于肝血流量率，提示存在肝外代谢途径。本品的半衰期在0.29~0.48h，在体内无蓄积，快速清除保证了用药的安全性。
【特殊人群中使用】
正在透析患者：透析操作后给予卡非佐米。
【一般描述】
注射用卡非佐米是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。卡非佐米是一种无菌，卡非佐米白色至灰白色冻干粉和可得到卡非佐米单次使用小瓶。每小瓶卡非佐米含60 mg的卡非佐米，3000 mg 磺丁基醚 β-环糊精，57.7 mg 枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。
卡非佐米是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。卡非佐米的化学名是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide。
卡非佐米是一种结晶物质分子量719.9。分子式为C40H57N5O7。卡非佐米是实际上不溶于水，和卡非佐米在酸性条件非常轻微溶解。
【临床药理学】
卡非佐米作用机制
卡非佐米是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。卡非佐米有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。卡非佐米在动物中，卡非佐米抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。
卡非佐米药效动力学
当在卡非佐米首次卡非佐米剂量后1小时测定血液时，静脉给予卡非佐米导致蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制。在卡非佐米疗程1的第1天，在卡非佐米15 mg/m2剂量时外周血单核细胞(PBMCs)中蛋白酶体抑制范围从79%在89%，和在卡非佐米20 mg/m2时从82%至83%。此外，在卡非佐米20 mg/m2 卡非佐米给药导致免疫蛋白酶体的LMP2和MECL1亚单位抑制范围分别为从26%至32%和41%至49%。每周给予卡非佐米首次给药后，蛋白酶体抑制维持≥ 48小时。
【非临床毒理学】
卡非佐米癌发生，突变发生，和生育力受损
尚未用卡非佐米进行致癌性研究。
卡非佐米在外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验卡非佐米是染色体断裂剂。卡非佐米在体外细菌回复突变(Ames)试验卡非佐米不是致突变剂和在体内小鼠骨髓微核试验不是染色体断裂剂。
尚未用卡非佐米进行生育能力研究。在大鼠28天卡非佐米重复给药和卡非佐米猴毒性研究或卡非佐米在大鼠6个月和猴9个月慢性毒性研究期间未注意到卡非佐米对生殖组织的影响.
卡非佐米动物毒理学和/或卡非佐米药理学
猴单次静脉推注剂量卡非佐米在3 mg/kg (根据体表面积为人卡非佐米推荐剂量27 mg/m2的约1.3倍经受低血压，心率增加，和血清肌钙蛋白T 水平增高。大鼠中重复静脉推注给予卡非佐米在≥ 2 mg/kg/卡非佐米剂量和在猴中用卡非佐米临床上使用相似的方案2 mg/kg/卡非佐米剂量导致由于心血管发生毒性(心衰，心纤维化，心包积液，心出血/退行性变)，胃肠道(坏死/出血)，肾(肾小球性肾病，肾小管坏死，功能不全)，和肺(出血/炎症)系统。在大鼠中卡非佐米剂量2 mg/kg/剂根据体表面积为人卡非佐米推荐剂量27 mg/m2的约一半。根据体表面积在猴中卡非佐米剂量2 mg/kg/剂是约等于人卡非佐米推荐剂量。
【贮存和处置】
注射用卡非佐米以一个个体化纸盒单次使用卡非佐米小瓶含剂量60 mg的卡非佐米为白色至灰白色冻干饼或粉供应。
卡非佐米未开封小瓶应准存在冰箱(2°C至8°C; 36°F至46°F)。卡非佐米保留在原包装避光保护。