2022年4月13日，全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药--larotrectinib（硫酸拉罗替尼胶囊，Vitrakvi ®，下文统称拉罗替尼）终于获得中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者！同时也有了响当当的大名-维泰凯®。
拉罗替尼于2018年11月26日获FDA批准上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是一种广谱抗癌靶向药，在多种肿瘤中有效性一致，包括肺癌，黑色素瘤，结直肠癌，胃肠道间质瘤，乳腺癌，骨肉瘤，胆管癌，软组织肉瘤，唾液腺瘤，婴儿纤维肉瘤，甲状腺癌，原发性未知癌，先天性中胚层肾癌，阑尾癌和胰腺癌。
拉罗替尼为NTRK基因抑制剂，NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，这些基因如果与其它基因发生融合，可导致异常激活，从而引起肿瘤的发生。NTRK基因融合在多种肿瘤中都有发现，拉罗替尼则是治疗该类肿瘤的第一选择。
2022年6月23日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了硫酸拉罗替尼口服溶液（larotrectinib）的上市申请。Larotrectinib是一款“不限癌种”疗法，它是全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。在中国，这款新药的胶囊剂型于今年4月首次获批上市。
拉罗替尼 维泰凯 Larotrectinib（Vitrakvi） (LOXO-101,ARRY-470)美国上市时间：2018年11月26日 批准单位：美国食品和药物管理局（FDA） 药物名称：Vitrakvi（又名Larotrectinib） 药物功效：有效对抗由单一罕见TRK融合基因突变驱动的各种癌症 针对群体：局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者 制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研发 靶点：针对有NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者
※推荐剂量 （1）如果患者的体表面积≥1m 2 ，每天二次，每次100mg ，空腹或随餐口服。 （2）如果患者的体表面积＜1m 2 ，每天二次，每次100mg/m 2 ，空腹或随餐口服。如果漏服，发现时若离下次服药6 小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。 ※剂量调整 如果发生3/4级不良反应，暂停Larotretinib ，按表1减量直至症状缓解至1级以下，在四周内缓解可按表1减量重新服用。如果症状在四周后仍无法缓解，永久停用Larotretinib 。
应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量减半，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。 应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量加倍，停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。 对于中至重度肝损害（Child-Pugh B级和C级）患者，Larotretinib的剂量减半。
胶囊：25mg和 100mg。 口服溶液： 20 mg/mL。
※神经毒性 176例服用Larotretinib的患者，神经毒性发生比例为：所有级别53%，3级6%（包括谵妄2%，构音障碍1%，头昏眼花1%，行走障碍1%和感觉异常1%），4级脑病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时，不可驾驶或操作危险机器。 ※肝毒性 176例服用Larotretinib的患者，肝毒性发生比例为：所有级别45%，3级ALT或AST升高比例6%，4级ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量，6%的患者因ALT升高减量，2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月，每二周检查肝功能，之后每月复查一次或按医嘱。 ※胚胎-胎儿毒性 动物试验显示，Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。 ※常见不良反应 最常见不良反应（≥20%）：疲劳， 恶心， 头晕， 呕吐， 贫血， AST升高， 咳嗽， ALT升高， 便秘和腹泻。常见严重不良反应（≥2%）：发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应，37%的患者因不良反应暂停或减量，13%的患者永久停药。 常见停药原因（比例分别为1-2%）：脑水肿，肠穿孔，心包积液，胸腔积液，小肠梗阻，脱水，疲劳，ALT升高，AST升高，肠外瘘，淀粉酶升高，脂肪酶升高，肌无力，腹痛，哮喘，食欲下降，呼吸困难，低钠血症，黄疸，晕厥，呕吐，急性髓系白血病和恶心。最常见暂停或减量原因（≥3%）：ALT升高（6%），AST升高（6%）和头昏眼花（3%）。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。 常见不良反应（≥10%）和实验室检验指标异常（（≥5%）见表2和表3。
Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐，结构式见图1 ，分子量526.51 克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体，不吸湿，3 7℃下，pH1.0时极易溶于水，pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。
Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C抑制剂，对NTRK 1/2/3基因融合敏感，对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突变。 Larotretinib服药1 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为2.9 小时，3 天后达到稳态，C max 平均值为788ng/mL 。血浆蛋白结合率70% ，表观清除率98 升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%，口服溶液的AUC类似，C max 升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时，和空腹口服比较，AUC类似，C max 减少35%。 Larotretinib主要通过肝CYP3A4 酶代谢，它是BCRP 和P-gp 的底物。年龄，性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病（需要透析）患者服用Larotretinib时，AU C升高1.5倍，C max 升高1.3倍。对于轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者，AU C升高1.3倍，C max 类似；对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，AU C升高2倍，C max 类似；对于重度肝损害（Child-Pugh C级）患者，AU C升高3.2倍，C max 升高1.5倍。 如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。 如果与强效CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。 如果与强效P-gp 抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。原英文说明书中，此处为利福平，显然有误，利福平是P-gp 诱导剂。 如果与强效CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍.。
LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效，中位年龄45岁，22%小于18岁，53%男性，67%白人，93%PS评分为0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手术，98%之前接受过手术或放疗或全身治疗，82%之前接受过2种（中位值）全身治疗，35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性，5例患者NTRK融合FISH阳性。 临床疗效见表4，表5和表6。
胶囊于室温（20 ℃-2 5℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15 ℃-30 ℃环境下。 口服溶液储存于冰箱， 2 ℃-8 ℃，不可冷冻。
Larotretinib口服溶液为玻璃瓶包装，配有瓶口接头一个，1mL或5mL口服注射器一支（用纯净水清洗后晾干可重复使用一周），见下图。
用力按下瓶盖，逆时针旋转瓶盖，取下瓶盖后，塞入接头。注射器排净空气后插入药瓶，倒置药瓶，抽取所需体积的溶液，注意排净气泡
。再把药瓶回正，取出注射器。取下接头，盖回瓶盖。把注射器头部塞入患儿口内，缓慢挤入溶液。服药期间和服药后几分钟，患儿保持挺身姿势。
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