【新闻事件】：今天礼来宣布其 CDK4/ 6 抑制剂 abemaciclib（商品名 Verzenio）在一个叫做 Jupiter 的三期临床试验中未能达到一级终点。这个试验招募 453 位晚期 Kras 变异非小细胞肺癌患者，比较一日两次不间断使用 Verzenio 与罗氏 EGFR 抑制剂特罗凯对 OS 的影响。结果 Verzenio 未能显著提高 OS，但据说对 ORR、PSF 这两个二级终点有改善。受此消息影响礼来今天下滑 1%。

【药源解析】：Verzenio 上个月刚刚被批准用于荷尔蒙受体阳性，HER2 阴性的晚期或复发乳腺癌治疗。Verzenio 是第三个上市的 CDK4/ 6 抑制剂，但既可作为单方用于化疗 / 荷尔蒙疗法后转移患者，也可与氟维司群联用用于荷尔蒙疗法后进展患者。Verzenio 也是唯一可以连续使用而不需用药假日的 CDK 药物，但是这些优势还难以弥补起跑劣势，所以把适应症扩大到肺癌是 Verzenio 参与竞争一个重要策略。

Kras 是最早发现的肺癌基因变异，也是最常见的变异，约占肺癌的 30%。但是 Kras 本身现在还是一个 nondruggable 靶点，因为其天然地位 GDP 与 Kras 结合非常紧密、而 Kras 结合腔也是高极性的难成药型。其下游蛋白如 MEK 成为退而求其次的靶标，但阿斯列康的 MEK 抑制剂 Selumetinib 去年在一个 Kras 变异肺癌三期临床失败。

CDK4/ 6 在动物基因学实验中显示与 Kras 变异肺癌有合成致死，即 Kras 变异肿瘤细胞失去 CDK4/ 6 后增殖受阻，但野生 Kras 肿瘤细胞无此现象。Verzenio 在动物实验中显示类似疗效，选择性对 Kras 变异肿瘤有效。但在 Kras 变异肺癌患者早期临床试验中 Verzenio 的应答率很低，稳定疾病率也比安慰剂改进有限（54% 对 37%）。即使对于 CDK 抑制剂这样已经有乳腺癌转化成功经历的药物也不是每个适应症都能在临床重复动物和基因学研究结果，显示开路先锋面临的艰难险阻。辉瑞的首创 CDK 药物 Ibrance 也曾试图进入肺癌，但在一个肺癌临床试验失败（并非只针对 Kras 变异人群）。

特罗凯原来被批准广泛用于肺癌，但去年一个叫做 IUNO 的临床试验显示这个药只在某些 EGFR 变异人群（外显子 19 缺失、外显子 21 替换变异）能延长 OS，该药物标签去年也因此被缩小到这类变异人群。所以特罗凯在 Kras 变异人群应该说是个不入流选手，即使 Verzenio 击败特罗凯也难以服人，现在被逼平基本无望在此适应症上市。CDK 抑制剂虽然作为乳腺癌药物销售很好，但目前尚未在对照试验中显示 OS 优势，这也令部分业界人士质疑其价值。本来如果能进军肺癌可以在一定程度提高这个机理的可信度，现在受阻对所有参赛者都不是好消息。