博舒替尼 Bosutinib（Bosulif）
药物名称：Bosutinib
商品名：BOSULIF
中文名：博舒替尼
【药品性状】
本品为白色或类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
用于治疗对既往治疗无效的慢性、加速期或急变期Ph+的慢性髓性白血病患者。
【规格】
100mg，500mg
【推荐用法用量】
（1）500mg，每天一次，与食物同服。
（2）如果患者到8周未达到完全血液学反应，或到12周达到了完全血液学反应而没有出现3级不良反应时，可考虑剂量调高至600mg。
（3）出现血液学和非血液学毒性反应，应考虑调整剂量。
【不良反应】
常见不良反应（≥20%）包括腹泻，恶心呕吐，血小板减少，皮疹，腹部疼痛，呼吸道感染，贫血，发热，肝功能异常，疲乏，咳嗽，头痛。
【警告和注意事项】
（1）胃肠道毒性：监测患者症状，必要时治疗，并考虑调整剂量或停药。
（2）骨髓抑制：监测全血细胞计数，必要时对症治疗。
（3）肝毒性：治疗头三个月，至少每月监测一次肝酶水平，必要时调整剂量或停药。
（4）体液潴留：监测患者，必要时对症治疗、调整剂量或停药。
（5）肾毒性：用药期间监测患者肾功能水平。
（6）胚胎胎儿毒性：危害胎儿，有育龄妇女在服药期间避免怀孕。
【禁忌症】
对Bosulif过敏者禁用。
【药品简介和机理】
（1）是一种酪氨酸酶抑制剂，可抑制CML的Bcr-Abl激酶；此外还能抑制Src族激酶包括Src、Lyn和Hck，抑制鼠类（16/18）对伊马替尼抵抗髓性细胞群表达的Bcr-Abl。但Bosulif不能抑制T315I和V299L变异细胞。
（2）动物试验显示，Bosulif能减瘤，并抑制对表达Bcr-Abl基因并对伊马替尼抵抗的髓性肿瘤的生长。
【药理毒理】
药效学特点
药物治疗学分组：蛋白激酶抑制剂，ATC编码：L01XE06
博舒替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受体激酶和PDGFβ受体。博舒替尼是一种强效的、次纳摩尔（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。
体外研究中，博舒替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的结果表明，博舒替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，博舒替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，博舒替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠（源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统）的生存期。
临床前安全性数据
在一系列基于小鼠、大鼠、猴和家兔进行的体外和体内试验中对博舒替尼的非临床安全性特点进行了评价。
主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低；类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。
在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，博舒替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。
在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外博舒替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极（QT间期）。然而，一项基于猴（清醒状态下接受遥测）的单次给药研究中，QT间期或ECG波形未发生变化。
博舒替尼在体外细菌细胞分析（Ames试验）中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。博舒替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞具有致畸性。
尚未研究博舒替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果提示，博舒替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。博舒替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。
在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，博舒替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，博舒替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明博舒替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。
在小鼠中，博舒替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，博舒替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服博舒替尼，使其暴露达到最多3倍于人接受推荐的治疗剂量（根据AUC）后的暴露时，被认为在体内不具有光毒性。
【孕妇及哺乳用药】
妊娠 目前尚无充分的博舒替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见【药理毒理】）。博舒替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。 非临床研究中，在低于在人体内进行博舒替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的博舒替尼最低检测剂量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105 ng·hr/mL（0.3倍于人类女性接受70 mg每日2次之后获得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人类AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨体），水肿和小肝。 哺乳 目前有关博舒替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关博舒替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。
【药物过量】
临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于博舒替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。 动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。
【药物的相互作用】
（1）CYP3A抑制剂和诱导剂：避免与中强度CYP3A抑制剂和诱导剂同时使用。
（2）质子泵抑制剂：可能降低Bosulif药物浓度，考虑使用短效抗酸剂代替质子泵抑制剂。
【特殊人群使用】
哺乳期母亲：应停止哺乳。
【生产厂家】
辉瑞