伊马替尼于2001年5月10日获FDA批准上市，2015年销售额为46.6亿美元。该药主要用在治疗费城染色体阳性（Ph+）的白血病及其他肿瘤，具体如下：
1.用于治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤成人患者。
2.用于C-Kit（CD117）阳性胃肠间质瘤手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。
3.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；
4.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者；
5.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；
6.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者；
7.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。
8.对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者。
伊马替尼用于成人初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）。
伊马替尼是一种BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制BCR/ABL阳性细胞及费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞性白血病细胞的增殖，并且诱导其凋亡，伊马替尼也是血小板衍生生长因子（PDGF）、干细胞因子（SCF）、c-kit等酪氨酸激酶抑制剂。
2017年2月,伊马替尼(格列卫)被纳入新版医保目录(乙类)。
伊马替尼 格列卫 Gleevec【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：ImatinibMesylateCapsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang
甲磺酸伊马替尼
【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末.
【格列卫药理作用】 作用机制 / 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制 Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城 染色体阳性（Ph +）的 慢性髓性白血病 （CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子 (SCF) ， c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由 PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性 kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制 GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的 III 期临床试验中，病人为新诊断的费城 染色体阳性的慢性白血病（费城 +CML）。对儿童和青少年的治疗在两项 I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。 80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为 15 和 30 天）。在 12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的 FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。 急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37％] 在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63％] 此前未接受过化疗。223 例开始治疗的剂量为600毫克,每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，经过治疗的患者为22％）， 15 ％患者观察到相应的细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为 7.7 和 4.7 个月。 干扰素治疗失败的患者（慢性期）：（532例，开始剂量400mg ，每日一次）患者的49％获得了相应细胞遗传学反应，30％获得了完全缓解，88％获得了完全血液学反应。 儿童和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验,其中28%的CML患者年龄在2-12岁 ,50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260 毫克/m 2/天(n=6)、340 毫克/m 2/天(n=11)、440毫克/m 2/天(n=8)和570毫克/m 2/天(n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人(54%)获得完全细胞遗传学反应,4 人(31%)获得部分细胞遗传学反应,其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,4名急性白血病)进行另一项I期试验,3人接受的剂量为173-200毫克/m 2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m 2/天 ,1人接受360毫克/m 2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比,总共39名儿童中没有特别的安全性问题。胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究 :对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗，每日一次，平均治疗6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，病理诊断为C-Kit- 阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。 400毫克组的缓解率为37%，600毫克组为43.2%，没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓解的病人未出现病情进展。
【格列卫药代动力学】 格列卫药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25~1000毫克甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。甲磺酸伊马替尼格列卫剂量在25~1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量可达稳态时的在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。吸收:胶囊剂的平均绝对生物利用度为98％，口服一次甲磺酸伊马替尼格列卫后血浆AUC的变异系数波动在40~60 ％之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax少11％，t max延长），AUC 略减少（7.4% ）。分布:约 95 ％与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α- 酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9l/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢:人体内主要循环代谢产物是 N- 去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆 AUC 是原药甲磺酸伊马替尼 AUC 的 16 ％。甲磺酸伊马替尼是 CYP3A4 的底物，又是 CYP3A4 、 CYP2D6 、CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢（见药物相互作用）。排泄:甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为 18 小时，其活性代谢产物半衰期为 40 小时， 7 天内约可排泄所给药物剂量的 81 ％，其中从大便中排泄 68 ％，尿中排泄 13 ％。约 25 ％为原药（尿中 5 ％，大便中 20 ％），其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特殊临床情况药代动力学:给予同样的剂量(400毫克/天), GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平及较高的WBC水平降低清除(CL/f)。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。儿童用药:儿童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。肝肾功能衰竭:对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。
【格列卫适应证】 用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。
【格列卫用法用量】 一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。对急变期和加速期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日，对干扰素治疗失败的慢性期患者为400mg/日，均为每日一次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日（400mg，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
【格列卫不良反应】 多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50—60%），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛，这些不良事件均容易处理.
【格列卫禁忌】 对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。
【格列卫注意事项】 大约有1~2％服用格列卫的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水）,因此建议定期监测体重, 应仔细评价体重的增加，必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者，水潴留可能不出现可以识别的水肿.水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰者（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用格列卫的经验。对这些患者用本药要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见不良反应）。在GIST临床试验中，报告有8例病人（5.4%）出现胃肠道出血和4例病人（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同，肿瘤内出血可能发生在腹腔内，也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。同时服用格列卫和CYP3A4诱导剂（见相互作用）可显著降低伊马替尼的总暴露量，因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免格列卫与CYP3A4诱导剂合用。肝功能衰竭患者格列卫的暴露量可能会增加，有肝功损害者慎用本药。有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。格列卫治疗第一个月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，以后则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见用法用量）。开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随后每月查一次或根据临床情况决定，必要时宜调整剂量（见用用量法）。对驾驶员和机器操纵者能力的影响 :尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。
【格列卫孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠：动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用，但目前尚缺乏孕妇使用的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害，否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应劝其同时进行有效的避孕。 哺乳：在动物实验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。
【格列卫儿童用药】 个别样本中，儿童血浆浓度可升高1.5 ~ 2倍，这一数据尚不足以作为推荐儿童药物剂量的依据。
【格列卫老人用药】 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低，而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响
【格列卫药物相互作用】 可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物,CYP3A4抑制剂：健康志愿者同时服用单剂酮康唑（CYP3A4抑制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加（平均最高血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）可分别增加26％和40％，因此同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙）时必须谨慎。CYP3A4诱导剂：在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等，可能有类似问题，但尚未进行专门研究，因此同时服用这些药物时须谨慎。甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度,甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、哌咪清）时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和H毫克－COA还原酶抑制剂等）的血浆浓度。在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性，因此在与格列卫同时服用时，有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量，尽管尚未作专门研究，用药时仍应谨慎。甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性，同时服用华法令后可见到凝血酶元时间延长。因此在格列卫治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶元时间。应告知病人避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。
【格列卫贮藏】 本药宜保存在30°C以下。 |
|---|
概述
更多>>