2016年12月17日/生物谷BIOON/---根据一项新的研究，促进一种致命性癌细胞侵袭性生长的信号同样也触发让它很难杀死的应对机制。当遭受应激时，这种癌细胞将它的遗传信息包裹在应激颗粒中，从而降低化疗效果。相关研究结果发表在2016年12月15日那期Cell期刊上，论文标题为“Mutant KRAS Enhances Tumor Cell Fitness by Upregulating Stress Granules”。

在来自美国纽约大学朗格尼医学中心和托马斯杰斐逊大学的两名研究人员的领导下，这项研究以基因KRAS为中心，当这个基因发生变化或突变时，它会触发90%的胰腺癌、很多肺癌和结直肠癌中的异常生长。研究人员说，作为过度活跃的KRAS的第二个后果，携带这种突变的细胞形成更多的应激颗粒。

论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心首席科学家Dafna Bar-Sagi博士说，“我们的结果解释了为何KRAS突变细胞为何如此擅长抵抗治疗，并且提示着一种让它们对现存的化疗敏感更多倍的方法。”

Bar-Sagi说，“鉴于缺乏针对这些病人的良好治疗方法，干扰这种应对机制的能力将是革命性的。”

持续遭受应激

所有的细胞持续地遭受应激，并且依赖针对应激的应对机制存活下来。不断增加的证据提示着这种针对应激的应对能力对癌细胞而言特别重要，其中最为难治性的癌细胞会很快在生长中的肿瘤内占据主导地位。

在一种早为人知的应激反应中，细胞阻止DNA指令读取，从而形成保护性的应激颗粒。尽管这些应激颗粒在正常的细胞生活中的作用已被建立，但是它们在KRAS突变癌细胞的顽强存活中的作用一直是不清楚的。

在实验中，研究人员证实当遭受化疗或奥沙利铂---一种破坏癌细胞DNA的化疗药物---治疗时，携带KRAS突变的细胞制造的应激颗粒数量比不携带这种突变的细胞多6倍。他们也能够捕获从人胰腺瘤切除的癌细胞中的应激颗粒的首批图片，并且对这些应激颗粒进行计数，结果发现显著增加。

这项研究进一步发现在遭受应激下，携带KRAS突变的癌细胞通过更多地产生一种被称作15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2（15-deoxy-delta 12,14 prostaglandin J2, 15-d-PGJ2）的激素样分子而增加应激颗粒的形成。重要地，15-d-PGJ2水平增加会触发更多的应激颗粒形成，而且不仅是在发生KRAS突变的细胞中，而且也是在未发生这种突变的周围细胞中（增加13倍），随后这些细胞对奥沙利铂产生更强的抵抗性。这是因为15-d-PGJ2是细胞分泌出的一种信号分子。

论文第一作者、托马斯杰斐逊大学西德尼-基梅尔癌症中心癌症生物学助理教授Elda Grabocka博士说，“不断增加的证据提示着组成单个肿瘤的癌细胞是遗传多样性的，因此没有靶向仅仅一种遗传差异的疗法能够全部杀死它们。如果我们能够阻断15-d-PGJ2的作用，那么我们通过移除一种相同的应对机制而可能让一种肿瘤中的更多癌细胞对单个疗法敏感。”

接下来，研究人员计划研究加入一种环氧酶2（COX 2）抑制剂---一种流行的消炎止痛药---到化疗中是否能够改善KRAS突变癌症病人的治疗结果。已知KRAS突变细胞产生额外的COX 2，这会增加15-d-PGJ2水平。与此同时，他们将寻求鉴定出能够直接抵抗15-d-PGJ2堆积的化合物，这可能是利用HPGD实现的，其中HPGD是一种在当前的这项研究中发现的能够降低15-d-PGJ2水平的酶。（生物谷 Bioon.com）

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Mutant KRAS Enhances Tumor Cell Fitness by Upregulating Stress Granules

Elda Grabocka, Dafna Bar-Sagi

doi:10.1016/j.cell.2016.11.035